：有效的阿司匹林前药的制作方法

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本发明涉及有效的阿司匹林前药，其对湿气和胃肠道腔中的环境稳定，但在吸收 过程中和之后迅速分解释放阿司匹林和/或一氧化氮(NO)。

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阿司匹林是世界上应用最广泛的药物之一。常规应用与所有心血管的危险群体中 的死亡危险的减少有关。它是抗炎、镇痛和退烧药并用于对抗心血管疾病，并且据预测具有 预防结直肠癌、食管癌、胃癌和肺癌(例如Chan 2005)以及中风、阿尔茨海默病(Etminan 等，2003)及其它形式的痴呆。一些模型预测50岁以上的人每天消费阿司匹林活到90岁的 概率将加倍(Morgan，2003)。与阿司匹林使用相关的主要副作用是胃肠道的副作用。阿司匹林在几乎一半患者 中引起消化不良并且使胃肠道出血的危险乘三倍。内窥镜对照研究表明在所有阿司匹林的 剂量都会增加出血的危险，甚至在预防心肌梗塞(MI)中相对低的剂量下。在一项研究中， 在低剂量阿司匹林10-300mg/天)下10%的患者12周之后有内窥镜检查的溃疡，其中一例 在IOmg/天的剂量下出现(Cryer & Feldman，1999，Cryer2002)。若干研究显示出血在治疗 开始5至30天之后出现，表示不适合。显著的是，胃肠道副作用的危险限制了有高血栓事 件概率的患者群体使用阿司匹林在随机群体中严重胃肠道损害的危险高于阿司匹林可预 防的死亡的危险。还有，没有可靠的与剂量相关的数据证明阿司匹林能用于癌的预防使用， 然而，似乎可能高于它在发挥预防心脏病发作中的作用所需要的最适剂量因此很可能会增 加更大的胃肠道毒性的危险。尽管绝对危险低(1_2%)，但它的普遍和迅速增长的消费导 致阿司匹林诱发的胃肠道毒性为公众健康所关注(Morgan，2003 ；Laheij 2001 ；Newton et al，2004)。很多阿司匹林的GI毒性作用已经被认识。肠壁通过保护层保护免于粗糙的腔容 物。该屏障部分通过两种环加氧酶(C0X-1 & C0X-2)得以维持。阿司匹林的心血管保护 作用产生于它对血小板环加氧酶C0X-1的抑制，而它的细胞保护作用归因于它使环加氧酶 C0X-2乙酰化的独特能力，其使得花生四烯酸偏离PGE2( —种癌启动子)，向HETE( —种癌 抑制因子)分流。C0X-2在GIT中还具有伤口愈合作用。阿司匹林在吸收过程中通过肠道 时抑制这些酶，因此减弱它们的保护作用。因此其生物化学方面的毒性由阿司匹林局部抑 制C0X-1和C0X-2产生，这导致通常调节胃酸分泌和血流的前列腺素(PGE2，PGI2)的抑制。 还有明显的化学方面的阿司匹林毒性。阿司匹林为疏水性酸(PKa 3.5)。它在低pH值下为 脂溶性，并且它能破坏覆盖上皮细胞的疏水层从而允许腔容物进入，产生刺激，最后导致溃 疡。这可能是比生物化学方面更重要的毒性原因。在一项最近的研究中，给大鼠施用口服 阿司匹林引起胃损伤，而经皮下给予该药物时没有胃损伤，尽管有证据表明从两种途径抑 制C0X(Mahita，2006)。药物诱发的胃肠道毒性很复杂并且受试者的常常自相矛盾的发现， 但该特定的研究表明化学毒性是显著的。胃肠道毒性的问题已被医药界关注多年，但内窥镜检查的研究表明常规的解决方 案如肠溶衣或缓冲至少是不充分的(Kelly et al, 1996, Walker et al，2007)。因而建立输送阿司匹林或处理其胃肠道作用的新途径是公众健康的重要问题并且是明显的商业机会。对该问题潜在的有价值的解决方案是设计能延迟阿司匹林从存在于胃肠道直至 吸收进入血浆内释放的阿司匹林衍生物。此种衍生物应适当称为前药。前药是本身无活性 但在代谢时形成活性试剂的治疗剂(Albert，1958)。阿司匹林前药作为降低其胃毒性的方 法研究了多年(Jones，1985)。最初的阿司匹林前药基本原理建议例如用酯阻断阿司匹林羧酸，将有效地消除由 阿司匹林羧酸与胃粘膜之间直接接触引起的化学方面的胃毒性。如果该模式正确就可预见 到在通过胃肠道上皮细胞过程中被激活的阿司匹林酯显示出胃毒性大大减少，即使在上皮 细胞内发生药物释放。当阿司匹林毒性的生物化学方面更广泛地被理解时，该前药基本原理被细化。与 阿司匹林相反，其酯不具有抑制COX的能力。因此它们在通过肠壁过程中将不阻断保护性 前列腺素的合成。那么，吸收之后，血液中酯酶将分解酯，释放阿司匹林。随后该药物通过 体循环到达肠但浓度低得多；阿司匹林在体内迅速代谢并且半衰期只有20分钟。值得怀疑 的是COX依赖性粘膜防御系统的有效阻断要求相当高浓度的阿司匹林。这是因为阿司匹林 是COX酶之一(C0X-1)的弱抑制剂和另一种COX酶(C0X-2)的非常弱的抑制剂。换而言之， 阿司匹林在吸收期抑制保护性酶，但它在吸收后分布至整个身体之后不可能达到阻断两种 酶所需的浓度(一种类似的药代动力学观点解释了阿司匹林对血小板血栓烷A2的选择性 抑制超过对心脏中内皮前列环素的抑制(Pedersen A. K. & FitzGerald G. A. 1984))。因为阿司匹林前药酯类不会引起局部刺激因此期望它们具有较低的GI毒性，第 一避免阿司匹林以高浓度通过GI，第二分布后的浓度可能能够保留C0X-2依赖性保护功能 的完整。此种阿司匹林酯前药的想法是吸引人的，因为此种前药在通过保护屏障的过程中 非酸性并且不会使其分解。还期望它们对调节屏障的生物化学机构具有较小影响，不管是 在上皮内还是特别在进入血流之后的后续阶段被激活。这有下列益处即避免阿司匹林相关 的GI不良作用。该药更安全，因为在通过胃肠道之后才被激活(

图1)。从临床的观点看与阿司匹林有关的另一个问题是其对湿气不稳定并因此不能在 溶液中配制。阿司匹林的水溶液在儿科医学和老年医学中是特别希望的。对阿司匹林的不 稳定主要作用因素为自身催化的形式，最先被Jencks和Pierre (1958)描述。阿司匹林具 有羧基和乙酰基。羧基能激活附近的水分子产生攻击乙酰基的氢氧根。通过形成阿司匹林 酯羧基被掩蔽不能参加自身催化。阿司匹林酯类通常比阿司匹林稳定并因此有可能以多种 不能应用于阿司匹林的有用方式进行配制。阿司匹林酯类的第二个优点已经由实验非常确 定。另一方面，避免阿司匹林毒性的假说理论从来没有被检验过，因为从来没有适宜 的阿司匹林酯类前药候选物。这是因为阿司匹林酯类前药很难设计。对乙酰氨基酚-贝诺 酯的阿司匹林酯上市约30年直至发现其对人的给药剂量不产生阿司匹林释放(Williams 等，1989)。与阿司匹林酯及相关衍生物的问题是代谢问题。阿司匹林酯在体内转化为水杨酸 而不是阿司匹林(Nielsen & Bundgaard，1989)。阿司匹林酯在人组织和血液中通过如图2 所示的可能的途径代谢。有效的阿司匹林前药吸收之后应在释放阿司匹林的载体基团上裂 解。阿司匹林酯的迅速水解发生在血液和血浆中(t1/2< 1分钟)，却不是在希望的阿司匹

11林-载体酯键(图2中的位置B)。相反，乙酰基裂解(图2中的A)且所导致的产物为水杨 酸酯，最终为水杨酸。该生物化学途径不能产生阿司匹林。水杨酸与阿司匹林的比例通常 大于99 1，不管载体基团是否相同(用于与药物羧酸形成酯的前药的醇组分在前药术语 中被称为载体)。如果你从酸药物形成酯，你连接的部分阻断酸化学但会赋予新实体它自己 的一些物理化学特性(参见图2)。该问题作为制药学的难题和商业机会引起关注。在这方 面有基本的学术和专利文献(参见Gilmer等，2002和其中参考文献)。然而大多数在文献 中称为阿司匹林前药的化合物实际上在体外或在体内不起阿司匹林前药的作用，相反它们 释放相应的水杨酸酯(Nielsen & Bundgaard，1989)。为了使阿司匹林酯起前药的作用，在血液中的水解必须在载体酯键发生。设计挑 战是酯化阿司匹林在人血浆的存在下导致错误的酯基水解。该问题最先被Bimgaard和 Nielsen (1989)解释。当阿司匹林进入血流时其乙酰基被人血浆中占优势的酯酶(丁酰胆 碱酯酶(BuChE))水解，结果形成水杨酸。阿司匹林在血液pH下带负电而丁酰胆碱酯酶处 理带负电的底物时实际上不是处于最有效的状态。通过酯化阿司匹林，负电荷(其抑制代 谢)被脱除并且乙酰基变为好得多的丁酰胆碱酯酶底物。因此引入新酯基会大大加速存在 的乙酰基酯的代谢速度。例如，阿司匹林在稀释的血浆中的半衰期为一小时左右，但阿司匹 林酯经历同样的脱乙酰过程的半衰期小于一分钟天然乙酸苯酯如阿司匹林酯是丁酰胆碱 酯酶最有效的水解底物类型之一。依据基础酶学对这的解释是阿司匹林酯比阿司匹林本身 适合该酶。Bundgaard认为为了使代谢在正确的位置发生，载体基团必须具有竞争性的与 乙酰基互补的结构即它必须至少是与乙酰基一样有吸引力的BuChE酶底物。甚至更好的载 体基团可出现促进它们自己水解与此同时抑制邻近乙酰基的水解。丁酰胆碱酯酶根据其水 解胆碱酯的功效而命名。Nei 1 sen和Bungaard研究了阿司匹林的2-羟乙酰胺酯，其中载体 基团设计成模拟胆碱的使得它的脱离可成功地与乙酰基水解竞争。该2-羟乙酰胺只部分 成功，最成功的实例在期望的和无价值的方向(图2中的途径A和B)中都水解50%左右。 Nielsen和Bundgaard的工作建立了重要的原理成功的阿司匹林前药要求以超过优先乙 酰基的方式适合人血浆酯酶的载体基团。这被证明是高要求，对此高要求的响应仅仅是部 分满足的。然而，除本文中描述的技术之外，2-羟乙酰胺是甚至在一定程度上可以被称作实 际的阿司匹林前药的唯一已知化合物。另一个曾被偶尔采用的策略是设计这样的酯类，其中阿司匹林-载体键不稳定以 致在酯酶能攻击乙酰基之前断裂。与该方法相关的问题是阿司匹林已经在其乙酰基上对水 及其它亲核试剂的水解相当不稳定。引入第二化学活性的酯具有提高乙酰基反应活性的作 用(以及增加另一个不稳定的位置)。被有意用来被化学刺激物如水裂解的阿司匹林酯因 此具有明显的缺点它们很可能在贮存期间遭遇这样的刺激并因此在货架期对降解敏感。 这就首先否定了阿司匹林酯前药的优点之一-它们比阿司匹林对湿气稳定。被设计成响应 于一般的化学刺激能裂解的前药还在它们吸收之前将会遇到的GIT环境中易于分解。随着所谓的一氧化氮(NO)-阿司匹林的出现对阿司匹林前药方面的关注得到 加强，一氧化氮-阿司匹林是一种阿司匹林酯但具有附着于载体基团的释放NO的部分。 开发NO-阿司匹林的主要理论基础是NO促进粘膜防御，抵消了由阿司匹林引起的损伤 (Fiorucci和DelSoldato，2003)。该概念现在在生物医学团体中被很好地接受。一氧化 氮和阿司匹林还具有互补的药理作用，有时具有协同的药理作用，所以可预见这种组合显示出比单独的阿司匹林更大范围的药理作用。NO释放保护胃不受阿司匹林通过促进血流 和减少白血球粘附而诱发的胃侵蚀，而其通过GMP途径的抗血栓性能增强由阿司匹林抑制 C0X-1引起的抗血小板作用。因而在生成阿司匹林和一氧化氮共同的前药的尝试中将它们 以酯的形式连接被认为是合理的。NCX-4016 (NicOx SA，法国)是一种NO-阿司匹林药物的 原型化合物(W0 95/030641，W097/16405, W097/16405, W00044705)。它在体内生成 NO 并 具有抗血小板的作用。在若干动物模型中NCX-4016表现出比阿司匹林更大的胃耐受性。 NCX-4016在1996开始临床前开发并且自2002已经对心血管疾病(例如外周动脉阻塞性疾 病(PAOD) (Phase II))、结肠癌症预防(期I)和癌疼痛的治疗进行评价。NCX-4016是过去十年最广泛推销的药物开发之一，被认为是显著的生物医学进 展(参见例如Levin，2004)。然而，作为NO-阿司匹林前药的形式，NCX-4016似乎具有明 显的设计缺陷。对阿司匹林酯前药的关键检验是当将它在人血浆或血液中温育时它能否 水解为阿司匹林或其水杨酸酯。NCX-4016是取代苯酚的阿司匹林酯。没有关于NCX-4016 在人血浆中的水解模式的公开数据，但有关于类似的酯类-乙酰氨基酚的阿司匹林酯(贝 诺酯-Williams等，1989)、guicaol的阿司匹林酯(Qu等，1990)、以及苯酚的阿司匹林酯 (Nielsen & Bundgaard，1989 ；也参见表8)。这些化合物中在相关的生物基质中温育时没有 一个产生超过0. 5 %的阿司匹林。因此没有NCX4016能够或会产生阿司匹林的直接证据。关 于该化合物的体内和体内代谢只涉及水杨酸代谢物(Carini等，2002)。而且，用NCX-4016 抑制COX不如用阿司匹林抑制COX强烈。这是一个重大缺陷，因为血小板COX-抑制需要 很完全地阻止人血小板凝聚。另一项最近的研究表明NCX-4016可以直接作用于它的靶点 而不释放阿司匹林(Corazzi等，2005)。最近已经有许多设计能在人组织中释放阿司匹 林和一氧化氮的化合物的其它努力。结果令人失望。所有报道的化合物进行沿典型的水 杨酸途径的水解，不释放大量的阿司匹林，尽管它们可能释放一氧化氮(Gilmer等，2007 ； Valezquez 等，2005 ；Cena 等，2003)。国际公开号W09403421描述了临床上应用的硝酸异山梨酯的水杨酸酯类，ISMN。 所描述的化合物是阿司匹林单硝酸异山梨醇酯(ISMNA)并对其在经皮贴剂方面的应用远 景进行了讨论。

该化合物据说它的抗心绞痛和血小板洗涤性能是有用的。据报道化学水解研究表 明降解产生单硝酸-异山梨醇酯(ISMN)、水杨酸和表现为洗涤血小板和抗绞痛活性的阿司 匹林。然而，人们未预期ISMNA能充当可行的阿司匹林前药，因为除2-羟乙酰胺之外没有 别的阿司匹林酯已经显示出能充当阿司匹林前药，这些化合物特别有意地设计成能与血浆 BuChE互补。然而ISMNA证明是一种在兔组织在体外有效的血小板凝聚抑制剂，并且后来 显示ISMNA被兔血浆酯酶转化为阿司匹林。将它在狗的口服研究中得到检验，其中以两个 阿司匹林的药理学标志将它与阿司匹林比较血栓素(一种刺激血小板聚集的生物化学物质)的生物合成的抑制和血小板凝聚的功能抑制。ISMNA显示出对两个标记物有弱作用， 表明在狗中它只释放少量的阿司匹林。通过在狗血液中温育ISMNA并监测它的水解，我们 能证明由于狗和兔血液中的酯酶差异它不能被狗酯酶有效地转化为阿司匹林。后来ISMNA 在人血浆中两者之中任一个都不被有结果地水解。在人血浆溶液和在体外人血液中，ISMNA 产生> 90%水杨酸和< 10%阿司匹林。作为血小板凝聚的抑制剂ISMNA在人全血和人富 含血小板的血浆中比阿司匹林有效性差很多(在富含血小板的血浆中的花生四烯酸人血 小板凝聚中，与阿司匹林5 μ M相比，它的IC50是85 μ Μ)。该结果教导对于阿司匹林的酯， 抑制血小板凝聚或血栓素合成的能力与产生阿司匹林的能力有关一种无效的前药倾向于 一种无效的血小板凝聚抑制剂。低水平的阿司匹林释放和效力不足阻止阿司匹林单硝酸异 山梨醇酯(ISMNA)成为用于人的可行的药物候选物。国际公开号W09817673公开了异山梨醇的双阿司匹林酯和异山梨醇的两种单阿 司匹林酯，即2-阿司匹林-异山梨醇酯和5-阿司匹林-异山梨醇酯。双阿司匹林-异山 梨醇酯(ISDA)，W09817673的主要主题似乎与曾试验的许多其它早期的酯前药候选物没有不同。此外，本领域技术人员不会期望双阿司匹林-异山梨醇酯(ISDA)充当可行的阿司 匹林前药并且没有化学或生物化学方面的理由相信水解会导致乙酰基裂解之外的任何东 西从而最终为水杨酸。因此特别令人惊奇的是什么时侯我们能在我们自己的实验室证明 在富含血小板的兔血浆中ISDA抑制血小板凝聚。在口服施用于一组狗之后它对血栓素合 成也具有抑制作用(Gilmer等，2003)。该阿司匹林样性能表明ISDA在血浆的水解产生一 些阿司匹林。ISDA显示出当在磷酸盐缓冲的人血浆溶液中温育时经历快速的水解产生大 约60%阿司匹林(Gilmer等，2002)。剩余40%的化合物沿无价值的水杨酸途径水解。该 研究表明存在于人血浆中的特异性酶催化阿司匹林从异山梨醇双阿司匹林酯(ISDA)中释 放。证实了丁酰胆碱酯酶是相关的人血浆酶。密切相关的马血浆丁酰胆碱酯酶只产生11% 阿司匹林。Gilmer等(2001,2002)进一步描述了阿司匹林单硝酸异山梨醇酯(ISMNA)和双 阿司匹林-异山梨醇酯(ISDA)的水解特性和生物学效应。Nielsen和Bungaard的双阿司匹林酯ISDA和2_羟乙酰胺酯是化学文献唯一的能 够在人血浆中以显著的程度充当阿司匹林前药的酯类。不产生水解产物阿司匹林的化合物 应更好地归类为水杨酸前药。例如，在本申请的上下文中，ISMNA只在兔组织中是阿司匹林 前药，而在人血液中它是水杨酸前药。迫切需要更好的阿司匹林前药化合物，因为它们的内在治疗潜力以及对既能释放 阿司匹林又能释放一氧化氮的需求。释放一氧化氮的阿司匹林酯类首先必须是一种能在关键的血浆水解模型中转化为阿司匹林的酯。特别地希望提供这样的阿司匹林前药化合物 其能抵抗水的水解和α -糜蛋白酶，还能在人血浆的存在下快速水解释放阿司匹林和潜在 的其它药理学活性基团特别是一氧化氮。发明概述根据本发明，提供一种具有如通式(Γ)中所示通式结构的阿司匹林异山梨醇酯化 合物 其中Y为C1-C8烷基酯、C1-C8烷氧基酯、C3-Cltl环烷基酯、芳基酯、C1-C8烷基芳基酯或-C (0) 其中Rlf为含至少一个取代环系碳的杂原子的5-元芳香环或非芳香5-元环，其可不被

取代或被至少一个释放一氧化氮的基团取代。本发明还涉及本文中描述的化合物的药学可接受的盐和/或水合物。本文中所用的术语“烷基”包括一系列通式RC(O)R化合物的单价基团中的任何 基团，或更具体地_0C(0)CnH2n+1，其为由脂肪族烃衍生的酯。烷酯链的烷基链可为直链或支 链，其中甲基(-CH3)表示C1烷基，乙基(-C2H5)表示C2烷基，丙基(-C3H7)表示C3烷基，丁 基(-C4H9)表示C4烷基而戊基(-C5H7)表示C5烷基。术语“烷氧酯”包括具有通式RC(O)OR的基团，或更具体地-0C(0)0CnH2n+1，其中 CnH2n+1为可为直链或支链的烷基链，其中甲基(-CH3)表示C1烷基，乙基(-C2H5)表示C2烷 基，丙基(-C3H7)表示C3烷基，丁基(-C4H9)表示C4烷基而戊基(-C5H7)表示C5烷基。术语“环烷基酯”意味上式的CnH2n+1基团为环烷基如环丙烷、环丁烷、环戊烷等。术语“芳基酯”指RC (0) Ar，其中Ar表示由简单芳环例如苯环、甲苯、二甲苯、苯甲 酸、苯甲酸酯、烟酸酯、氯苯或其它卤代苯基团衍生的任何官能团或取代基。术语“5元杂环的酯”，表示以-以0)01^表示的任何酯官能团，Rlf为含至少一个 取代环系碳的杂原子的5-元芳香或非芳香5-元环。适宜地Rlf基团可选自苯硫基、噻二 唑啉、吡咯、咪唑、噻唑、吡唑、4，5- 二氢化吡咯、咪唑啉-2-酮、吡嗪、4，5- 二氢噻吩和咪唑 啉-2-硫酮。优选的Rlf为杂环 本发明优选的-C(O)ORlf基团为异噁唑甲酸酯、噁唑甲酸酯或噻二唑甲酸酯。

适宜地，所有这些化合物在人血浆中都在一定程度上主动地释放阿司匹林。取决 于所选取代基Y的性质，一些化合物已经显示出比其它化合物较好的活性，而一些化合物 活性较差。一些化合物除释放阿司匹林外还释放No。适宜地，本发明的优选化合物具有在人血浆中释放大于或等于15%阿司匹林的活 性。本发明化合物中释放一氧化氮的基团可包括硝酸酯、C1-C8烷基硝酸酯、C3-Cltl环烷 基硝酸酯或C1-C8烷基硝酸酯。在一实施方式中，阿司匹林异山梨醇酯化合物具有如通式(I)中所示的通式结构 其中Y为C1-C8烷基酯、C1-C8烷氧基酯、C3-C10环烷基酯、C1-C8环烷氧基酯，其可不被取代或 被ONO2取代；或芳基酯或C1-C8烷基芳基酯，其可不被取代或被至少一个释放一氧化氮的基 团取代。然而，最优选为具有包含5-元杂环的酯的化合物，其可选自噁唑甲酸酯、异噁唑 甲酸酯和噻二唑甲酸酯。在优选的实施方式中，阿司匹林异山梨醇酯化合物具有如通式(I)中所示的通式 结构 其中Y为C1-C8烷基酯或C1-C8烷氧基酯，其可不被取代或被ONO2取代；或

C3-C10环烷基酯或C1-C8环烷氧基酯，其可不被取代或被ONO2取代；或未取代或取代的芳基酯、烷基芳基酯、苯甲酸酯、烟酸酯、噁唑甲酸酯、 异噁唑甲酸酯、噻二唑甲酸酯基团，其可被包括下列中的至少一个基团取代羟 基(hydroxide)、-Cl、-Br、C1-C8 烷基、苄基、C1-C8 烷氧基、苄基氧基、-NHC(O) R、-NH2、-NO2、-ONO2、-(CH2) n0N02、-OC(O) [ (CH2)m]环 ONO2、-OCOArONO2、-OCOAr (CH2)nONO2 或 C1-C5卤代烷基酯，

其中R为C1-C8烷基或C1-C8烷氧基基团，η = 1-8, m = 3_10。根据本发明，提供一种具有如通式(Γ)中所示通式结构的阿司匹林异山梨醇酯化 合物 其中Y为-C (0) ORlf，其中Rlf为含至少一个取代环系碳的杂原子的5-元芳香或非芳香5-元 环，其可不被取代或被至少一个释放一氧化氮的基团取代。在优选的实施方式中，释放一氧化氮的基团可选自-NO2、-ONO2、- (CH2) n0N02、-OC (0) [ (CH2) J 环 ONO2、-OCOArONO2、-OCOAr (CH2) n0N02。特别地，优选的化合物包括具有如通式(I*)中所示通式结构的阿司匹林异山梨

醇酯化合物 其中Y为 其中X和Y独立地选自0、S和N。在另一实施方式中，提供一种具有如通式(I)中所示通式结构的化合物 其中Y为C1-C8烷基酯或C1-C8烷氧基酯，其可不被取代或被ONO2取代；或未取代或取代的芳基酯、烷基芳基酯、苯甲酸酯、烟酸酯、噁唑甲酸酯、异噁唑甲酸 酯、噻二唑甲酸酯基团，其可被包括下列中的至少一个基团取代羟基、-Cl、-Br、(；-仏烷 基、苄基、C1-C8 烷氧基、邻-苄基氧基、-NHC(O)R, -NH2, -NO2, -ONO2, -(CH2)nONO2, -OC(O) [(CH2) J 环 ONO2、-OCOArONO2、-OCOAr (CH2) n0N02 或 C1-C5 卤代烷基酯，其中R为C1-C8烷基或C1-C8烷氧基基团，η = 1-8, m = 3_10。其它优选的化合物以通式(I)中所示通式结构说明 其中Y为C1-C8烷基酯或C1-C8烷氧基酯，其可不被取代或被ONO2取代；或C3-C10环烷基酯或C1-C8环烷氧基酯，其可不被取代或被ONO2取代；或未取代或取代的芳基酯、烷基芳基酯、苯甲酸酯或烟酸酯基团，其可被包括下 列中的至少一个基团取代羟基、C1-C8烷基、苄基、C1-C8烷氧基、苄基氧基、-NHC (0) R、-NH2、-NO2、-ONO2、-(CH2) n0N02、-OC(O) [ (CH2)m]环 ONO2、-OCOArONO2、-OCOAr (CH2)nONO2 或 C1-C5卤代烷基酯，其中R为C1-C8烷基或C1-C8烷氧基基团，η = 1-8, m = 3_10。其它优选的化合物以通式(I)中所示通式结构说明 其中Y为C1-C8烷氧基酯，其可不被取代或被ONO2取代；或C3-C10环烷基酯或C1-C8环烷氧基酯，其可不被取代或被ONO2取代；或未取代或取代的苯甲酸酯或烟酸酯基团，其可被包括下列中的至少一个基团取 代羟基、C1-C8 烷基、苄基、C1-C8 烷氧基、苄基氧基、-NHC(O)R、-NH2, -NO2, -ONO2, -(CH2) n0N02、-OC (0) [ (CH2) J 环 ONO2、-OCOArONO2、-OCOAr (CH2) n0N02 或 C1-C5 卤代烷基酯，其中R为C1-C8烷基或C1-C8烷氧基基团，η = 1-8, m = 3-10。其它优选的化合物以通式(I)中所示通式结构说明

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其中Y为C1-C8烷氧基酯，其可不被取代或被ONO2取代；或未取代或取代的苯甲酸酯或烟酸酯基团，其可被包括下列中的至少一个 基团取代羟基、-Cl、-Br、C1-C8烷基、苄基、C1-C8烷氧基、邻-苄基氧基、-NHC(O) R、-NH2、-NO2、-ONO2、-(CH2) n0N02、-OC(O) [ (CH2)m]环 ONO2、-OCOArONO2、-OCOAr (CH2)nONO2 或 C1-C5卤代烷基酯，其中R为C1-C8烷基或C1-C8烷氧基基团，η = 1-8, m = 3-10。在优选的实施方式中，阿司匹林异山梨醇酯化合物可具有如通式(I)中所示的通 式结构 其中Y为C1-C8烷基酯或C1-C8烷氧基酯，其可不被取代或被ONO2取代；或未取代或取代的芳基酯、烷基芳基酯、苯甲酸酯或烟酸酯基团，其可被包括下列中 的至少一个基团取代羟基、-Cl、-Br、C1-C8烷基、苄基、C1-C8烷氧基、苄基氧基、-NHC(O) R、-NH2、-NO2、-ONO2、-(CH2) n0N02、-OC(O) [ (CH2)m]环 ONO2、-OCOArONO2、-OCOAr (CH2)nONO2 或 C1-C5卤代烷基酯，其中R SC1-C8烷基或C1-C8烷氧基基团，η = 1-8，m = 3-10。在苄氧基取代基用 于芳基环上的情况下，优选其为邻_苄氧基取代基。在特别优选的实施方式中，阿司匹林异山梨醇酯化合物可具有如通式(I)中所示 的通式结构 其中Y为C1-C8烷基酯，其可不被取代或被ONO2取代；或未取代或取代的苯甲酸酯或烟酸酯基团，其可被包括下列中的至少一个基团取 代羟基、C1-C8 烷基、苄基、C1-C8 烷氧基、苄基氧基、-NHC(O)R、-NH2, -NO2, -ONO2, -(CH2) n0N02、-OC (0) [ (CH2) J 环 ONO2、-OCOArONO2、-OCOAr (CH2) n0N02 或 C1-C5 卤代烷基酯，其中R SC1-C8烷基或C1-C8烷氧基基团，η = 1-8，m = 3-10。在苄氧基取代基用 于芳基环上的情况下，优选其为邻_苄氧基取代基。在还有其它的实施方式中，阿司匹林异山梨醇酯化合物可具有如通式(I)中所示 的通式结构 其中Y为未取代或取代的苯甲酸酯或烟酸酯基团，其可被下列基团中的至少一个 取代羟基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苄基氧基、-(CH2)nONO2 (η = 1-8)，C3-C10环烷基酯或 卤代烷基酯。在化合物上有苄氧基取代基的情况下，其优选为邻苄氧基。适宜地，本发明的化合物可具有如通式(I)中所示的通式结构 其中Y为未取代或取代的苯甲酸酯或烟酸酯基团，其可被下列基团中的至少一个 取代羟基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、邻-苄基氧基、-(CH2)nONO2 (η = 1-8)、C3-C10环烷基 酯或卤代烷基酯。在卤代烷基酯基是该化合物特征的情况下，卤素取代基可为Cl、Br或F。在化合物包含卤代烷基酯的实施方式中，卤素取代基适宜地为Cl、Br或F。氯和 溴为最优选的卤素取代基。然而，特别优选含Br取代基的卤代烷基酯。

20

适宜地，本发明的化合物具有与人羧酸酯酶的活性位点的高度互补性，并由此控 制沿理想的途径水解释放阿司匹林。有利地，该化合物能够被一种以上的人酶激活，因为如果对于一种酶患者有异常 的酶功能，另一种酶很可能补偿并释放阿司匹林。此外，这类阿司匹林前药化合物在胃肠道腔的条件下是稳定的，但在吸收进入血 流内之后迅速分解为阿司匹林。因为它们对湿气稳定并由此能够成功地用于可能遭遇湿气的配制剂中，其它优点 由这些化合物而产生。由于种种理由包括溶液形式的配制剂和经皮形式的可能性，湿气稳 定的阿司匹林前药是有利的。阿司匹林经皮输送的问题之一是来自皮肤的湿气导致贴剂中 的储存的阿司匹林的水解。适宜地，这类湿气稳定的化合物将不需要用于贮藏的保护性的 防潮药物包装。在优选的实施方式中，基团Y可选自 本发明的化合物，当通式(I)中Y表示这些特定结构的任何结构时，在人血浆中化 合物以不同的程度释放阿司匹林，因此所有化合物都是活性化合物。然而，特别优选含选自下列的Y取代基的化合物 因为包含这些基团中任何基团的化合物都显示出在人血浆中释放大于等于15% 阿司匹林的活性。

在另一优选的实施方式中，本发明的化合物包括具有阿司匹林释放活性大于等于 15%水平的化合物，基于在将候选酯加入到37°CpH7. 4(磷酸盐缓冲剂)缓冲的人血浆之后 于阿司匹林产生峰值通过HPCL测量的初始酯摩尔浓度的百分比的阿司匹林量。在特定的实施方式中，本发明的化合物可具有如通式(I)中所示的通式结构 其中Y为未取代或取代的苯甲酸酯或烟酸酯基团，其可被下列基团中的至少一个 取代羟基、甲基、苄氧基、甲氧基、-NHC(O) CH3、-OC(O) CH2Br、-NO2、-OAc. -CH2ONO2。在苄氧 基取代基用于芳基环上的情况下，优选其为邻-苄氧基取代基。在特定的实施方式中，本发明的化合物可具有如通式(I)中所示的通式结构 其中Y为未取代或取代的苯甲酸酯或烟酸酯基团，其可被下列基团中的至少一个 取代羟基、-Cl、甲基、苄氧基、甲氧基、-NHC (0) CH3、-OC (0) CH2Br、-NO2、-CH2ONO2。在苄氧基 取代基用于芳基环上的情况下，优选其为邻_苄氧基取代基。最优选的阿司匹林异山梨醇酯化合物具有以下结构之一的结构 作为备选，阿司匹林异山梨醇酯化合物可具有选自下列中任何一个结构 另一方面，本发明为药物提供具有如通式(II)中所示通式结构的载体化合物 其中Y为C1-C8烷基酯、C1-C8烷氧基酯、C3-Cltl环烷基酯、芳基酯、C1-C8烷基芳基酯或-C (0) 其中Rlf为含至少一个取代环系碳的杂原子的5-元芳香环或非芳香5-元环，其可不被

取代或被至少一个释放一氧化氮的基团取代，且X为药物分子。在此方面，优选的实施方式为药物提供具有如通式(II)中所示通式结构的载体 化合物 其中Y为C1-C8烷基酯、C3-Cltl环烷基酯、芳基酯或C1-C8烷基芳基酯，其可不被取代或被至少 一个释放一氧化氮的基团取代，且X为药物分子。本发明优选的载体可具有如通式(II)中所示的通式结构 其中Y为C1-C8烷基酯，其可不被取代或被ONO2取代；或C3-C10环烷基酯，其可不被取代或被ONO2取代；或未取代或取代的芳基酯、烷基芳基酯、苯甲酸酯或烟酸酯基团，其可被包括下 列中的至少一个基团取代羟基、C1-C8烷基、苄基、C1-C8烷氧基、苄基氧基、-NHC (0) R、-NH2、-NO2、-ONO2、-(CH2) n0N02、-OC(O) [ (CH2)m]环 ONO2、-OCOArONO2、-OCOAr (CH2)nONO2 或 C1-C5卤代烷基酯，其中R为C1-C8烷基或C1-C8烷氧基基团，η = 1-8, m = 3-10。在另一实施方式中，本发明的载体可具有如通式(II)中所示的通式结构 其中Y为C3-C10环烷基酯，其可不被取代或被ONO2取代；或未取代或取代的苯甲酸酯或烟酸酯基团，其可被包括下列中的至少一个基团取 代羟基、C1-C8 烷基、苄基、C1-C8 烷氧基、苄基氧基、-NHC(O)R、-NH2, -NO2, -ONO2, -(CH2) n0N02、-OC (0) [ (CH2) J 环 ONO2、-OCOArONO2、-OCOAr (CH2) n0N02 或 C1-C5 卤代烷基酯，其中R为C1-C8烷基或C1-C8烷氧基基团，η = 1-8, m = 3-10。在包含卤代烷基酯官能团的化合物中，卤素取代基可为Cl、Br或F，然而更特别优 选Br。有利地，本发明的阿司匹林前药化合物能抵抗水解和α-糜蛋白酶，还将在人血 浆的存在下释放阿司匹林和潜在地其它药理活性部分。除阿司匹林之外本发明的优选的化 合物还释放一氧化氮。因此在这方面，本发明的化合物是有利的，因为它们提供了更好的阿司匹林前药 化合物，特别是能既释放阿司匹林又释放一氧化氮的前药化合物。能既释放阿司匹林又释 放氧化亚氮(NO)的前药装置特别有利。此种化合物很可能比它们各自的组分毒性更低但 有更广谱的药理作用和功效，因为在心血管疾病和癌的应用中阿司匹林和一氧化氮有协同 效应。释放一氧化氮的阿司匹林酯类首先必须是一种能在关键的血浆水解模型或类似 的生物学相关的模型中转化为阿司匹林的酯。本发明的载体可具有释放一氧化氮的基团， 包括硝酸酯、C1-C8烷基硝酸酯、C3-C10环烷基硝酸酯或C1-C8烷基硝酸酯。其它优点由下列事实产生本发明的前药在典型的消化蛋白酶的存在下和对粘膜 CAC0-2细胞中存在的酶是稳定的，但可被人酯酶特别是BuChE和CE-2水解为阿司匹林。在 这方面，载体可具有通式(II)中所示的通式结构 其中Y为C1-C8烷基酯，其可不被取代或被ONO2取代；或C3-C10环烷基酯，其可不被取代或被ONO2取代；或未取代或取代的芳基酯、烷基芳基酯、苯甲酸酯、烟酸酯、噁唑甲酸酯、异噁唑甲酸 酯、噻二唑甲酸酯基团，其可被包括下列中的至少一个基团取代羟基、-Cl、-Br、(；-仏烷 基、苄基、C1-C8 烷氧基、苄基氧基、-NHC (0) R、-NH2、-NO2、-ONO2、- (CH2) n0N02、-OC (0) [ (CH2) J 环 ONO2、-OCOArONO2、-OCOAr (CH2)nONO2 或 C「C5 卤代烷基酯，其中R为C1-C8烷基或C1-C8烷氧基基团，η = 1-8, m = 3-10且X为药物分子。

26

适宜地，本发明的载体因为它们与人酯酶活性位点的互补性控制正确位点的水解。在特别优选的实施方式中，本发明的载体可具有如通式(II)中所示的通式结构 其中Y为 C3-C10环烷基酯，其可不被取代或被ONO2取代；或未取代或取代的苯甲酸酯或烟酸酯基团，其可被包括下列中的至少一个基团取 代羟基、-Cl、C1-C8 烷基、苄基、C1-C8 烷氧基、苄基氧基、-NHC (0) R、-NH2、-NO2、-ONO2、- (CH2) n0N02、-OC (0) [ (CH2) J 环 ONO2、-OCOArONO2、-OCOAr (CH2) n0N02 或 C1-C5 卤代烷基酯，其中R为C1-C8烷基或C1-C8烷氧基基团，η = 1-8, m = 3-10。在包含卤代烷基酯官能团的优选化合物中，卤素取代基可为Cl、Br或F，然而Br为 更特别优选的取代基。在另一个有利的实施方式中，载体化合物可选自其中X为前药形式的待运送的药物分子。本发明的另一方面，提供一种包含如本文中所述的载体化合物的药物化合物。另一方面，本发明还提供一种包含如上定义的化合物和至少一种药学可接受的载 体或赋形剂的药物组合物。在具体的方面，本发明的化合物和/或组合物可以以阿司匹林没有效果的水平用 于体内或体外以减少组成型血小板乙二醇-蛋白表达。本发明的化合物和/或组合物还可用于体内或体外以诱导阿司匹林样的作用。阿

27司匹林样的作用，例如，为降低抗血小板活性或抑制COX产物如血栓素A2或丙二醛。有利 地，本发明优选的化合物比阿司匹林本身更有效，并且是人血小板凝聚的更强抑制剂和COX 下游产物(如血栓素A2和丙二醛)以及组成型血小板糖蛋白表达的更强抑制剂。另一方面本发明的化合物可用于制备治疗包括心血管和脑血管疾病、疼痛、发热、 炎症、癌、阿尔茨海默病或痴呆的疾病或病症或症状的药物。阿司匹林通过在吸收过程中化学刺激肠壁细胞和通过干扰它的保护屏障的分泌 而导致胃出血。该问题的解决方案是通过化学连接掩蔽基团使阿司匹林变得暂时惰性，远 离易损坏的胃肠道表面，其中掩蔽基团后来在吸收过程中被脱除。开发该技术的关键挑战 是找到在血液中可预见地和准确地脱除的掩蔽基团，是没有其他人曾克服的障碍。本质上 本发明提供一种被机体激活的惰性形式的阿司匹林。在该设计的进一步细化中，将一氧化氮前体引入载体基团中提供能释放NO以及 阿司匹林的其它化合物。因此此种双重前药在两个不同水平上潜在地介入病理过程。硝 基_阿司匹林方法已被广泛接受，但本文中描述的技术是唯一的能证实地在人组织中既产 生阿司匹林又产生NO的技术。对双阿司匹林-异山梨醇酯(ISDA，表2中的16)在人血液中的水解进行研究以弄 清楚它如何产生阿司匹林。双阿司匹林-异山梨醇酯(ISDA，16)有4个酯基，一个位于两个阿司匹林部分的 每一个上，一个将这些部分中的每一个与异山梨醇核连接。其阿司匹林产生数据的简单解 释是位置2或5上的两个阿司匹林酯之一被酯酶直接从ISDA分离释放阿司匹林。这在一定 程度上是真实的但真实的机理可能更令人感兴趣和意想不到。ISDA中的4个酯基易于被酯 酶水解产生潜在的复杂的系列酯代谢物。最终所有的这些都水解为异山梨醇和水杨酸。可 对该水解级联后进行色谱分析，其可以分离和测量它们进展和衰变时的每一种代谢物。进 行了许多实验，其中将ISDA加入生物培养基中，使反应在顺序的时点中止并通过HPLC测量 代谢物混合物。该数据随时间过程变化的曲线称为水解进展曲线。ISDA的进展曲线显示在 图3A和3B中。该曲线显示随时间ISDA的消失和阿司匹林的出现。对这些曲线进行仔细的 检查揭示两个事件在母体ISDA已经消失后阿司匹林浓度继续升高，其次是它的峰在另一 个代谢物的升高和消失之后。这是一个令人惊奇的和非常显著的发现，表明阿司匹林在将 ISDA加入到人血浆之后出现，可能不是由ISDA本身释放而是由ISDA的代谢物释放。因此， 所有ISDA的潜在代谢物被独立地合成并作为阿司匹林前药通过将它们在血浆中温育之后 将它们通过HPLC水解来通过HPLC评价。这些物质中之一，2-阿司匹林-5-水杨酸-异山 梨醇酯(ISAS，2)，证明是迄今为止在关键的人血浆模型中已知的最有效的前药(图4A和 B)。在人血浆中它大量转化为阿司匹林和载体5-水杨酸-异山梨醇酯。它在纯化的BuChE 溶液中几乎仅仅沿此途径水解(图4B)。该结果总体上表明双阿司匹林-异山梨醇酯(ISDA，16)充当真正的阿司匹林前 药，其代谢物2-阿司匹林-异山梨醇酯5-水杨酸(ISAS，2)的前体。经发现人血浆BuChE首先选择性地脱除双阿司匹林-异山梨醇酯(ISDA)的连接 在5位上的阿司匹林酯的乙酰基，从而产生2-阿司匹林-5-水杨酸-异山梨醇酯(ISAS)。 人BuChE然后有效地从2-阿司匹林-5-水杨酸-异山梨醇酯(ISAS)分离阿司匹林。ISDA沿 其它的平行路线水解(为了清楚而见图5是这种路线的简化版)，它不跟2-阿司匹林-5-水

28杨酸-异山梨醇酯(ISAS) —样有效地代谢成阿司匹林，在生物学分析中也没有发现它有 效。ISAS在血浆中的阿司匹林释放速率为85% (t1/22分钟)而ISDA沿阿司匹林途径水解 60%左右，剩余40%沿无价值的水杨酸途径进行。事实上因为ISDA含两个连接的阿司匹林 分子其总产率严格地说是30%。使用特异性酶抑制剂和纯化的酶溶液我们能毫无疑问地建 立人血浆中的酶，其与丁酰胆碱酯酶一样负责ISAS的唯一精确的活化(例如图5)。在国际公开号W09817673中没有描述2-阿司匹林-5-水杨酸-异山梨醇酯 (ISAS)。尽管它是一种潜在的代谢物但是没有人能够预期它将是一种前药。其它ISDA的 实际或潜在的代谢物(例如5-阿司匹林酯，2-阿司匹林酯或2-水杨酸-5-阿司匹林酯) 各自被合成和表征。这些代谢物中没有一个在人血浆中起阿司匹林前药的作用。有利地，作为被胶原蛋白(图6)、ADP和花生四烯酸诱发的人血小板凝聚的抑制 剂ISAS (2)比阿司匹林明显有效，因此它抑制COX下游产物包括血栓素A2和丙二醛。它还 以阿司匹林没有效果的浓度减弱组成型血小板糖蛋白表达。2-阿司匹林-5-水杨酸-异 山梨醇酯(ISAS)比阿司匹林更大的效力，尽管从药物开发观点看是希望的，但它是难题和 正在进行研究的课题。还表明2-阿司匹林-5-水杨酸-异山梨醇酯(ISAS)需要通过酯酶 激活而发挥其药理作用它不具有内在的生物活性并因此是一种前药。尽管ISAS以半衰期 <2分钟在人血液中水解，但它在典型的消化蛋白酶的存在下和对CAC0-2细胞中存在的酯 酶是稳定的。它在人全血中以IC5tl为17 μ M抑制花生四烯酸的血小板凝聚(阻抗法)。在 该模型中阿司匹林的IC50是25 μ M。ISAS还通过洗涤过的血小板有效地阻止体内TXA2合 成(TXB2/全血)和MDA合成。酶研究表明2-阿司匹林-5-水杨酸-异山梨醇酯(ISAS)被两种人酶特异性地 激活人血浆中的BuChE，以及速率不及快速地，但以相同的途径Α/Β比率被存在于肠上皮 微粒体中的人羧酸酯酶-2(CE-2)激活。两种酶能够由2-阿司匹林-异山梨醇酯5-水杨 酸(ISAS)释放阿司匹林的观察结果在临床上相关并且有益如果患者一种酶功能异常，另 一种酶可能补偿并释放阿司匹林。该设计的另一优点是该化合物在胃肠道腔的环境下是稳 定的但在吸收之后快速分解为易于表征的代谢物水杨酸、异山梨醇、当然还有阿司匹林。 (在这方面CE-2和BuChE的优先底物的相似性非常令人惊奇)。该化合物的其它优点是其 载体最后代谢为水杨酸和异山梨醇、要么无害要么是制药学易于表征的化合物。尽管ISAS 本身有重要的药物价值但其发现具有超越一般性的价值。ISAS及其产生和在血浆中阿司匹 林释放的动力学模型描述于我们最近的论文中(Moriarty等2008)。2-阿司匹林-5-水杨酸-异山梨醇酯(ISAS)充当阿司匹林前药，因为该前药分子 的5-水杨酸-异山梨醇酯部分与人羧酸酯酶的活性位点有高度互补性。正是因为如此它 进行非常快速的水解。ISAS的5-水杨酸-异山梨醇酯部分或载体基团成功地促进其自身 从阿司匹林脱离，同时抑制阿司匹林乙酰基的水解。这为阿司匹林和潜在地其它羧酸药物提出了新的和高效的载体类型。这是对本发明的重要理解。 问题是是否可能改变5_水杨酸_异山梨醇酯结构使其具有改善的药物特性同时 保存其酯酶互补性。此外有证据表明在5-位的取代模式对于阿司匹林释放至关重要，因为 ISMNA(其中5-水杨酸被硝酸酯取代)在人血浆中不是阿司匹林前药。结论是5-硝酸酯 与生产性人酯酶的键接不相容。制备了大约25个化合物，其中5-位有系统地变化以试验 5_基团对载体基团的阿司匹林释放特性的影响(图7和表2)。新的阿司匹林酯类通过将 它们在人血浆溶液中温育并测量相对于被加到血浆溶液中的化合物摩尔量所产生的阿司 匹林的量来进行试验。这些酯类经历不同程度的沿A和B途径的特征性的快速水解，其中 一些释放速率接近ISAS的生产能力(表2和图7)。一系列的25种酯的阿司匹林释放特性与一些在图7中作为具有阿司匹林释放百 分比的结构式的经选择的实例一起如表2所示。它表明5-位的基团显著地影响水解的方 向(图8和图9中的实例)。 非取代的化合物(2-阿司匹林-异山梨醇酯，17)不是阿司匹林前药，表明阿司匹 林释放要求5-取代。一般发现5-苯甲酸酯和烟酸酯发生显著的阿司匹林释放。在脂族酯 取代的情况下占优势的水解部位在常见的乙酰基酯位置上(参见表2中的化合物4，5，23)。 还发现2-和3-位上苯基被取代的芳基酯是最有生产价值的。例如，化合物1沿阿司匹林 生产途径经历水解60%左右。

所发现的最有效的化合物是ISAS，它在纯化的丁酰胆碱酯酶的存在下几乎完全转 化为阿司匹林和在人血液中转化80%左右。ISDA的代谢物2-阿司匹林_5_水杨酸-异山梨醇酯(ISAS，2)属于新一族的经取 代的5-芳香酯化合物，其在人酯酶的存在下充当阿司匹林前药。不知道为什么在邻或间位 进一步取代的苯甲酸酯化合物如此成功，但很可能是由于该酶在活性位点上的有利排列。 这种酶进攻位置的远距离控制不常见。 因此，可以发现某些异山梨醇-型载体基团促进正确位置上的水解，导致阿司匹 林在人血液中释放(上面的b)。某些取代的异山梨醇化合物当在人血液中温育时以显著的 量释放阿司匹林。选择性水解由载体基团和存在于血浆中的人丁酰胆碱酯酶之间以及肠上 皮细胞内的CE-2的高特异性相互作用所产生。认识到如果5-位被适当地取代那么阿司匹林的异山梨醇酯能够充当阿司匹林前 药对本发明至关重要。最有效的取代基是5-芳基酯，其在苯环的_2或-3位被进一步取代。 此种基团促进阿司匹林在远距离的异山梨醇-2-位上释放而不是乙酰基水解。化合物2是 最有效的和研究最多的前药，其引导了阿司匹林前药的新的有效载体类别的鉴别。然而本 发明包括和预见到在5位上不同取代但在血浆酶的存在下同样有效地转化为阿司匹林的 其它化合物。特别地，在既能释放阿司匹林又能释放一氧化氮NO的前药装置方面有极大的 商业和学术意义。由于对于生产性水解的结构要求(或控制在酯酶部位内)被确定，设计阿司匹林 和一氧化氮两者的前药的挑战仍在继续。SAR表明5-苯甲酸-异山梨醇酯载体基团可容忍 在苯环上进一步用硝氧基取代而不影响其水解控制特性。不幸地芳香硝酸酯是苯酚的不稳 定硝酸酯，容易歧化邻硝基苯酚。相反许多2-阿司匹林-5-苯甲酸-异山梨醇酯的硝氧基 甲基衍生物被制成拟合下面模式的化合物这些包括表2中的化合物20-23。

在关键的人血浆水解模型中对于这些化合物在人血浆中产生阿司匹林的能力进行了检测。与前面的模型一致，发现邻位和间位取代的硝氧基甲基化合物在人血浆中释放 阿司匹林。对位取代的化合物不释放阿司匹林。成功的化合物在人肠微粒体的存在下还 释放大量的阿司匹林，似乎由CE-2酶介导，遵循与先导ISAS相同的模式(图9)。这种模 式的优点是在患者BuChE活性低的情况下，CE-2能够释放阿司匹林以及贡献一氧化氮的部 分。已经在体外胶原蛋白诱导的血小板凝集中试验了化合物20，发现它在凝集的抑制中比 阿司匹林更强。在PRP中它还是更强的ADP诱导的血小板凝集的抑制剂。然而，因为它还 释放NO所以可预见它对于阿司匹林无效的病理性刺激有抑制凝集的作用。阿司匹林只抑 制血栓素依赖性凝集即仅仅一种刺激的血小板凝集。它对高剂量胶原蛋白凝集或对ADP的 凝集几乎没有作用。已经表明一氧化氮能减弱阿司匹林的胃毒性和促进溃疡治愈。能既释 放阿司匹林又释放一氧化氮的化合物在癌症预防、治疗中和在心血管疾病治疗中具有明显 的潜力。糖蛋白整联蛋白受体GPIIb/IIIa的活化对于血小板凝集的发生至关重要。此外 P-选择蛋白从α _颗粒到血小板表面膜的易位分别构成血小板粘附的基础。我们已经测量 了这些受体在不同的化合物浓度下的凝集。图32-36表明pro-asa和硝基-asa明显降低 GPIIb/IIIa的活化和P-选择蛋白的易位。GPIIb/IIIa的活化是刺激或抑制凝集的受控动 态相互作用的途径。一氧化氮介导主要的抑制剂途径并调节GPIIb/IIIa功能。阿司匹林 在与ISAS(2)或和硝酸酯化合物31-32同样的浓度下不抑制血小板活化。本发明还提供包含本发明的化合物的药物组合物，其可为胶囊或片剂的形式适于 口服给药或适于经皮给药例如以透皮贴剂的形式。该组合物还可为栓剂或水基配制剂的形 式。本发明还提供所述化合物实现抗血小板活性和/或其它阿司匹林型活性如解热 和/或抗炎活性的用途。在本发明特别优选的实施方式中组合物包括另一种药物实体，特别是治疗油，典 型地为鱼油如鳕鱼肝油，或植物油如月见草油。在这种情况下组合物可为装有包括活性成 分的填充物的具有保留壳的胶囊形式。填充物可包括抗沉降剂如选自胶体二氧化硅、氢化 植物油(任选地与蜂蜡结合)、高熔点偏甘油酯、和/或卵磷脂中一种或多种物质的抗沉降 剂。填充物还可包括抗氧化剂如选自D-α维生素Ε、D-α维生素E醋酸酯、混合的生育酚 和抗坏血酸中的一种或多种物质的抗氧化剂。壳可为明胶壳。附图简述图1 阿司匹林毒性避免理论图2 —种成功的阿司匹林前药必须以比邻_乙酰基A位上更大的速率进行酯B位 上的水解。图3Α和3Β 在10%人血浆(ρΗ 7. 4，37°C )中ISDA的水解进展曲线显示通过 HPLC测量的在顺序的时点时母体和它的一些代谢物的浓度ISDA( ·)，阿司匹林(■)，水 杨酸(ο)，2/5-阿司匹林-2/5-水杨酸-异山梨醇酯(□)，双水杨酸异山梨醇酯( )和 5_水杨酸-异山梨醇酯(Δ)。相对于母体ISDA的消失阿司匹林峰值延迟表明代谢物负 责其产生。该曲线图用忽略的ISDA曲线再绘制。图4A :2-阿司匹林-5-水杨酸-异山梨醇酯ISAS (2)在50%人血浆(ρΗ 7.4)中 于37°C的水解进展曲线ISAS( □)，双水杨酸异山梨醇酯( )，5_水杨酸-异山梨醇酯 (Δ )，阿司匹林(■)和水杨酸(ο)。

图4B :2_阿司匹林-5-水杨酸-异山梨醇酯ISAS的用纯化人血清BuChE于pH 7. 4和37°C的水解进展曲线2-阿司匹林-5-水杨酸-异山梨醇酯(□ )，5_水杨酸-异 山梨醇酯(Δ)，阿司匹林(■)，水杨酸(ο)和双水杨酸异山梨醇酯( )。图5 :ISDA首先进行5-阿司匹林酯的乙酰基位上的水解(70% )释放ISAS (2)，其 主要水解为阿司匹林和5-水杨酸-异山梨醇酯。通过血浆胆碱酯酶(BuChE)的生产干预 的主要位置以红线标明。注意这对酯酶相对稳定。ISDA的水解也与不释放阿司匹林但释放 异山梨醇和水杨酸的平行无价值的途径一起在进行(30% )。图6 显示ISAS(2)和阿司匹林(ASA)体外抑制胶原蛋白诱导的人血小板凝集的 浓度-反应曲线。还显示了抑制凝集50%的药物浓度(IC5Q)。ISAS比ASA对凝集明显更 有效(数据是平均值士S，D p<0.01，n = 4)。6B显示ISAS (2)、释放一氧化氮的前药31、 32,33和阿司匹林的相对抑制曲线。6显示在用ISAS、化合物31-33或阿司匹林温育之后 PRP的凝集％。该图显示胶原蛋白的凝集百分比而不是在三种不同的浓度下用5种化合物， 阿司匹林，ISAS和三种异构硝酸酯31、32、33对胶原蛋白凝集的抑制百分比(_P < 0. 05)图7 在表2的人血浆溶液中温育的备选5-酯的实例。％值表示发生在A位点释 放水杨酸酯、和在B位点释放阿司匹林的水解的量。该图说明在2位上阿司匹林释放对远 距离的5位上酯结构的依赖性。图8 5-取代基‘R’决定性地影响水解途径图9:显示在源自人肠上皮细胞的微粒体的存在下温育之后2-阿司匹 林-5-(3-硝氧基甲基)_苯甲酸-异山梨醇酯的消失和阿司匹林、水杨酸和硝酸酯_取代 的异山梨醇载体的释放。图10 由ISMN通过与带保护基的水杨酸偶合之后脱苄基合成ISAS2。图11 :2_阿司匹林酯-5-(3-硝氧基-甲基)苯甲酸-异山梨醇酯21制备的合成 路线图12 :2_氯甲基苯甲酰氯制备的合成路线图13 硝酸酯_取代的5-酯的直接合成图14:通过用氯甲基苯甲酸酯酯化和卤化物与硝酸银的交换合成2-阿司匹 林_异山梨醇酯的3-硝氧基苯甲酸酯图15 在HLM中2-阿司匹林酯-5-水杨酸-异山梨醇酯(ISAS，2)产生9. 4μΜ阿 司匹林。图16 在HIM中2-阿司匹林酯-5-水杨酸-异山梨醇酯(ISAS，2) (1. 04x1 (T4M) 产生27 μ M的阿司匹林。图17:在加入2-阿司匹林酯-5-水杨酸-异山梨醇酯(ISAS，2)之前用有效的 BChE抑制剂HLM温育5分钟产生16 μ m阿司匹林。图18 在含异0ΜΡΑ(10 μ Μ)的HLM中的2_阿司匹林酯_5_水杨酸-异山梨醇酯 (ISAS，2) (1. Ixl(T4M)产生 8. 5 μ M 的阿司匹林。图19 在含BNPP (14 μ Μ)的HIM中的2_阿司匹林酯_5_水杨酸-异山梨醇酯 (ISAS，2) (1. 04x1 O^4M)。图20 在50%人血浆中的2-阿司匹林-5-(3_硝氧基-甲基)苯甲酸-异山梨醇 酯(21) (2. 5x1 O^4M)产生26 μ M的阿司匹林。

图21 在80%人血浆中的2-阿司匹林-5-(3_硝氧基-甲基)苯甲酸-异山梨醇 酯(21) (Ixl(T4M)产生21 μ M的阿司匹林。图22:在含异OMPA的HLM (14. 4 μ m)中的2_阿司匹林_5_ (3_硝氧基-甲基)苯 甲酸-异山梨醇酯(21) (Ixl(T4M)产生1.4μΜ的阿司匹林。图23 在HIM中2-阿司匹林-5-(3_硝氧基-甲基)苯甲酸-异山梨醇酯(21) (1·05χ1(Γ4Μ)产生20 μ M的阿司匹林。图24 在含异OMPA的HIM(14 μ m)中2-阿司匹林-5_(3_硝氧基-甲基)苯甲 酸-异山梨醇酯(21) (1. Ixl(T4M)产生12. 7μ M的阿司匹林。图25 在50%人血浆中2-阿司匹林-5-(2-硝氧基-甲基)苯甲酸-异山梨醇酯 (20) (Ixl(T4M)产生 10. 3μπι 阿司匹林。图26 在HIM中2-阿司匹林-5-(2_硝氧基-甲基)苯甲酸-异山梨醇酯(20) (Ixl(T4M)产生21. 7μ M的阿司匹林。图27 在50%人血浆中2_阿司匹林_5_ (4_硝氧基-甲基)苯甲酸-异山梨醇酯 (22) (Ixl(T4M)产生2μ M的阿司匹林。图28:在H IM中2-阿司匹林-5-(4-硝氧基-甲基)苯甲酸-异山梨醇酯(22) (Ixl(T4M)产生9. 97 μ M阿司匹林。图29 在HIM (40 μ g/ml)中2_乙酰氧苯甲酸苯酯(阿司匹林的苯酚酯) (1. 09x1 O^4M)产生7· 7μ M阿司匹林。图30 在HIM (20 μ g/ml)中2_乙酰氧苯甲酸苯酯(1. 09x1 (T4M)产生5· 3μ M阿司匹林。图31 :5个试验化合物在三种不同浓度下体外对响应于ADP的血小板凝集的抑制。 零浓度是被媒介物，DMSO抑制。图32 在洗涤过的血小板中用试验化合物2、31_33、阿司匹林处理响应于胶原蛋 白的PAC-I表达。该图显示在洗涤过的血小板中PAC-I糖蛋白表达百分比。在该制剂中几 乎没有酯酶，所以该数据说明本发明前药的酯酶在体外抑制血小板功能之前需要活化。图33 在含试验化合物2、31_33、阿司匹林的富含血小板的血浆中响应于胶原蛋 白的PAC-I表达。该图显示在富含血小板的血浆中糖蛋白表达的程度。糖蛋白表达需要在 整个凝集过程中血小板的交联，该数据表明本发明的化合物在血浆制剂中在抑制该表达方 面比阿司匹林更有效。图34 在含试验化合物2、31_33、阿司匹林的富含血小板的血浆中响应于胶原蛋 白的P-选择蛋白的表达。选择蛋白是另一种糖蛋白，其表达与血小板活化有关。本发明的 化合物在血浆制剂中在抑制血小板活化方面远比阿司匹林有效。图35 在含试验化合物2、31_33、阿司匹林的洗涤过的血小板中响应于胶原蛋白 的P-选择蛋白的表达。此处再一次在洗涤过的血小板中糖蛋白表达有一定的衰减(与胶 原蛋白存在显著性差异(_Ρ <0.001)。然而在缺少酯酶的洗涤过的血小板悬浮液中化合 物不与阿司匹林一样有效。发明详述一般实验方法材料5-ISMN得自Sifa Ltd。纯化人血清丁酰胆碱酯酶(EC 3. 1. 1. 8)，兔肝羧酸酯酶(EC 3. 1. 1. 1)，BNPP (双-4-硝基苯基磷酸酯)，异OMPA (四异丙基焦磷酰胺)，合并的 (pooled)人肝微粒体，3-氯甲基苯甲酰氯，4-氯甲基苯甲酰氯，硝酸银，苯酞，二氯三苯基 膦和 HPLC 级溶剂得自 Sigma-Aldrich0 胶原蛋白和 ADP 获自 Chronolog(Havertown, PA, U. S. Α)。别藻蓝蛋白(APC)-缀合的抗高亲和性GPIIb/II Ia (PAC-I-APC)的单克隆抗体和 APC-缀合的抗人血小板P选择蛋白(CD62P)的单克隆抗体购自BD Biosciences (Oxford, UK)。所有其它溶剂和试剂都是分析级。合并的人肠微粒体得自英国境内的BD Gentest0本发明的化合物很容易由阿司匹林单硝酸异山梨醇酯(ISMNA)制备，它自己按照 Gilmer等2001通过用乙酰基水杨酰氯酯化单硝酸-异山梨醇酯(ISMN)来制备。所述硝 酸酯在氢气下通过用碳载钯处理被选择性地脱除产生关键中间体2-阿司匹林-异山梨醇 酯。这些化合物还可以通过将异山梨醇选择性地5-酯化之后在2-位上连接阿司匹林酯基 团(异山梨醇的5-位尽管靠内但对酰化反应比2-外位更活泼，因为5-0H被分子内的H-键 活化))而获得。在2-阿司匹林-5-水杨酸-异山梨醇酯(ISAS)的情况下用水杨酸直接酰化将被 水杨酸-OH和异山梨醇-OH之间的竞争复杂化。因此首先用标准DCC偶联方法引入苯甲基 醚保护的水杨酸，然后在还原条件下脱除苯甲基保护(图10)。本发明的其它酯化合物能够通过用DCC偶联直接酰化或在叔碱如三乙胺的存在 下通过用适宜的酰基氯处理来制备。硝氧基取代的酯可通过与适当取代的酸直接连接来制 备。作为备选，硝氧基取代的化合物可通过首先用具有氯或溴的酸酯化随后可通过用在乙 腈中的AgNO3处理被硝酸根取代而获得。试验实施例异山梨醇-2-阿司匹林-5-酯的合成分子式如图2所示。2-阿司匹林-5-[2-甲基苯甲酸]-异山梨醇酯1向2-阿司匹林-异山梨醇酯17(0. 2g，0.65mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中加 入三乙胺(0. Ilml,0. 98mmol)和2-甲苯酰氯(0. 09ml,0. 72mmol)。将反应混合物在室温 下搅拌24小时然后用水(2x25ml)、HCl (lm,25ml)和饱和NaHCO3水溶液洗涤，之后经无 水MgSO4干燥。在真空中除去溶剂得到0.41g棕色油状粗制品。通过以己烷和乙酸乙酯 (2 1)作为洗脱剂进行柱层析纯化得到黄色油状产品。将该产品在乙醇中重结晶得到白 色固体的化合物 1(0. Ilg,39. 6% )熔点 104-106 0C ο IRvmax (KBr) =2987. 1 和 2922. 8 (C-H 伸缩),1762.O 和 1718. 1(C = 0)，1259.5 和 1199. 8(C(0)OR 芳族的),1072. 4(C-O-C) CnT1-HRMS:理论值449. 1212(M++23)，实测值449. 1238 (M++23)，1H NMR δ (CDCl3) 2. 38 (3Η, s, 0C0CH3)，2. 65 (3Η，s, ArCH3), 4. 01 (1H, dd, J 5. 52 禾口 5. 52Hz, IS6_H[a])， 4. 12 (3H, m, ISlH[a β]和 IS6H[ β ])，4· 66 (1Η，d, J 4. 52Hz, ISH-3)，5. 04 (1H，t, J 5. 04 和 5. OHz, ISH-4)，5· 41 (1H, q, J 5. 52，5. 52 和 5. 52Hz, ISH-5)，5. 47 (1H, d, J 2. OHz, ISH-2)，7. 13 (1H, dd, J 1. 0 禾口 1. OHz, ArH-4)，7. 33 (1H, t, J 7.0 禾口 6. 52Hz, Ar H-2)， 7. 59 (1H, t, J 6.52 禾口 6. 52Hz, ArH-3) ,8. 02 (1H, dd, J 1.52 禾口 2.0Hz，ArH-1). 13C NMR PPm(CDCl3) :20. 43 (Ar-CH3), 21. 12 (OCOCH3), 70. 29 (ISC-I), 72. 72 (ISC—6)，73. 81 (0C(0) Ar)，78. 22 (ISC-4)，80. 52 (ISC-2)，85. 63 (ISC-3)，122. 32 (Ar1C-I)，123. 38 (Ar1CD， 125. 58 (Ar1CI 禾口 Ar2C-4)，128. 46 (Ar2C-2 禾口 Ar2C-5)，130. 19 (Ar2C-3)，133. 78 (Ar1C-S)，140. 08 (Ar2C-I)，150 26 (Ar1C-S)，163. 12 (ArOCOMe)，169. 15 (ArCOOR)2-阿司匹林-5-水杨酸-异山梨醇酯，ISAS，2将2-苄基氧苯甲酸(364. 8mg= 1. 6mmol)溶于无水DCM(20mls)中并搅拌。加 入2-阿司匹林-5-0H-异山梨醇酯(500mg = 1. 6mmol)和10% DMAP。将烧瓶冷却至0°C 并加入DCC(340mg，1. 6mmol)。继续搅拌5分钟并让温度在搅拌过夜的状态下回到室温。 将反应物过滤并将滤液用0. IM HCl、5% NaHCO3和水洗涤。经硫酸钠干燥并蒸干至油状。 将该产物经己烷/乙酸乙酯(2 1)柱层析纯化得到白色产品(Rf = 0.4，228mg)。将该 产品溶于甲醇/乙酸乙酯(1 1)中。加入Pd/C并将反应物在氢气下搅拌过夜。将反 应物过滤并浓缩。将油状物经己烷/乙酸乙酯(1 1)柱层析纯化得到白色固体(107mg Rf = 0. 67).). 1HNMR δ (CDCL) 400ΜΗζ :2· 38 (3Η, s, OCOCH3)，4· 02 (4Η，m, ISH-I, ISH-I', ISH-6 和 ISH-6，)，4· 63 (1Η, d, ISH-3)，5· 03 (1Η, t, ISH-4)，5· 43 (2Η, dd, ISH—2，ISH—5)， 6. 91 (1H, t, Ar-H)，7. 01 (1H, d, Ar-H)，7. 1 (1H, d, Ar-H)，7. 28 (1H, t, Ar-H)，7. 48 (1H, t, Ar-H)，7. 53 (1H, t, Ar-H)，7. 89 (1H, d, ArH)，8. 00 (1H, d, ArH)，10. 61 (1H，s, OH)。-C NMR ppm(CDCL) 400MHz 20. 51 (OCOCH3)，70. 46 (ISC-I)，72. 78 (ISC—6) ,74. 31 (ISC—5)，

77.91 (ISC-2) ,80. 69 (ISC—4)，85. 70(ISC_3) ,117. 30 (Ar2C-I) ,118. 90，123. 41,125. 65， 129. 47，131. 42，133. 94，135. 65，150. 24 (AriC-2)，163. 12 (ArOCOCH3)，168. 87 (ArC(O) OR)。2-阿司匹林-5-[3-甲基苯甲酸]-异山梨醇酯3在0°C下将2-阿司匹林-异山梨醇酯17(0. 2g，0. 65mmol)溶于甲苯(15ml)中， 向其中加入DCC(0. 13g，0. 65mmol)和DMAP (0. 08g，0. 07mmol)。10分钟之后使反应容器返 回到室温，然后加入3-甲苯甲酸(0. 09g)并搅拌24小时。用HCl (30ml, 1M)、NaHCO3饱和 水溶液(30ml)、饱和盐水溶液(30ml)和水(3x30ml)洗涤后将反应混合物无水Na2SO4干 燥并在真空中除去溶剂得到透明的油状粗制品。通过以己烷和乙酸乙酯(3 2)作为洗 脱剂进行柱层析纯化得到白色晶体化合物3(0. 12g，43. 2% )熔点96-980C 0 IRvmax(KBr) 2987. 1 和 2922. 8 (C-H 伸缩)，1762. 0 和 1718. 1 (C = 0)，1259. 5 和 1199. 8 (C(O) OR,芳 族的)，1072. 4 (C-O-C) cnT1 · HRMS 理论值449. 1212 (M++23)，实测值449. 1234 (M++23)， 1H NMR δ (CDCl3) 2. 36 (3Η, s, OCOCH3), 2. 433H, s, ArCH3) , 4. 09 (4H, m, IS1-H2[ α + β ] 和 IS6-H2[a+3])，4.65(lH，d, J 5. OHz, ISH-3) ,5. 04(1Η, t, J5. 04 和 5. OHz, ISH-4), 5. 43 (2Η, m, ISH-5 和 ISH-2)，7. 12 (1H, d, J 8. OHz，ArH-4)，7. 35 (3H, m, ArH-2)，7. 58 (1H, q, J 1.0，6.56 和1. 48Hz，ArH-3)，8· 01 (1H，dd，J 1· 0 和 1· 52Hz，ArH—1) · 13C NMR PPm(CDCl3) :20. 42 (ArCH3), 20. 79 (OCOCH3), 70. 39 (ISC-I), 72. 77 (ISC-6)，73. 92(ISC_5)，

78.19 (ISC-4)，80. 66 (ISC-2)，85. 66 (ISC-3)，122. 35 (Ar1C-I)，123. 39 (Ar1CD， 125. 57 (Ar1C-B)，126. 45 (Ar1CI)，12. 89 (Ar2C-4)，129. 80 (Ar2C-5)，131. 37 (Ar2C-3)， 133. 77 (Ar2C-I)，150. 25 (Ar1C-S)，163. 15 (ArOCOCH3)，165. 58 (ISOCOAr)，169. 12 (ArOCO)。2-阿司匹林-5-醋酸-异山梨醇酯4向2-阿司匹林-异山梨醇酯17(0. 2g，0.65mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加 入三乙胺(0.09ml，0.65mmol)和乙酸酐(0. 06ml，0. 65mmol)。将反应容器在室温下搅拌 24小时之后用水(2x20ml)、HCl (1M，30ml)和NaHCO3饱和水溶液(30ml)洗涤并经MgSO4 干燥。通过旋转蒸发除去溶剂得到0.52g粗制品。通过以己烷和乙酸乙酯(3 2)作 为洗脱剂进行柱层析纯化得到白色结晶物质化合物4(0. lg，43.8% )。熔点96-98°C。IRvmax (KBr) 2966. 9 和 2928. 6 (C-H 伸缩)，1751. 6 和 1734. 0 (C = 0)，1607. 8 (C = C 伸缩)， 1262. 0 和 1193. 9(C(0)0R 芳族的)，1082. 5 (C-O-C) cm-1. HRMS 理论值373. 0899 (M++23)， 实测值373· 0877(M.+23) ,1H NMR δ (CDCl3) :2. 13 (3H，s，IS-OCOCH3)，2. 37 (3H，s， Ar-OCOCH3), 3. 85 (1H, q, J 5. 52,4. 52 和 4. 96Hz, IS6 α-H)，3· 99 (1H，q, J 6. 0,3. 52 和 6.04Hz，IS6 3-H)，4. 10 (2H, t, J 3. 52 禾口 2. OHz, ISlH2 [ α + β ])，4. 59 (1H，d, J 4. 52Hz, ISH-3)，4· 90 (1H, t, J 5. 0 和 5. 04Hz, ISH-4)，5· 19 (1H, d, J 5. 52Hz, ISH-5)，5. 44 (1H, d, J 5. 52Hz, ISH-2)，7. 12 (1H, d, J 8. 04Hz, ArH-4)，7. 33 (1H, t, J 7. 52 和 7. 56Hz, ArH-2)， 7. 59 (1H, m, ArH-3), 8. 01 (1H, dd, J 6. 04Hz，ArH-1) · 13C 匪R ppm (CDCl3) :20. 43 (ArOCOCH3)， 20. 18 (IS-OCOCH3) ,69. 91 (ISC-2) , 72. 78 (ISC-6) , 73. 52 (ISC-5)，78345 (ISC-3)， 80. 32 (ISC-I)，122. 29 (ArC-5)，123. 39 (ArC-I)，125. 58 (ArC-3)，131. 36 (ArC-2)， 133. 81 (ArC-4)，154. 32 (ArC-6)，167. 15 (OCOAr)，168. 48 (ArOCOCH3)，171. 27 (OCOCH3)。2-阿司匹林-5-丙酸-异山梨醇酯5将2-阿司匹林-异山梨醇酯17(0. 3g，0.98mmol)溶于二氯甲烷(20ml)溶液中， 向其中加入丙酸酐(0. 14ml，1.07mmol)和三乙胺(0. 09ml，1. 07mmol)。将该混合物在室 温下搅拌24小时，之后用HCl (30ml, 1M)、NaHCO3饱和水溶液(30ml)和水(2x30ml)洗涤。 将反应物经无水Na2SO4干燥并在真空中除去溶剂得到黄色油状粗制品(0. 19g)。通过以 己烷和乙酸乙酯(5 2)作为洗脱剂进行柱层析纯化得到白色晶体产品(0.3g，84.3%) 熔点 54-56 °C。IRvmax(KBr) 2989. 0 禾Π 2933. 0 (C-H 伸缩)，1764. 0 禾Π 1734. 5 (C = 0)， 1606. 3 (C = C 伸缩)，1254.3 和 1193. 6 (C (0) 0R，芳族的)，1080. 6 (C-O-C) cnT1. HRMS 理论 值387· 1056(M++23)，实测值387· 1069(M++23). 1H NMR δ (CDCl3) 1. 19 (3Η, t, J 8. 04 禾口 7. 52Hz, CH3)，2. 37 (3H, s, OCOCH3)，2. 44 (2H, q, J 7. 52，8. 04 和 7. 52Hz, OCH2)，3. 86 (1H, q, J 5. 52，4. 52 和 5. 04Hz, IS6 α -H)，3. 98 (1Η, q, J 5. 52,4. 04 和 6. OHz, IS6 β -H)，4. 08 (2Η, m, ISlH2[a +β ]) ,4. 59(1H, d, J 4. 52Hz, ISH-3)，4. 91 (1Η，t, J 5.0 禾口 5. 04, ISH-4),

5.20 (1Η, q, J 5. 04，6. 0 禾口 5. 52Hz, ISH-5)，5. 43 (1H, d, J 3. OHz, ISH-2)，7. 12 (1H, dd, J 1.0 禾口 1. 0Hz, ArH-4) ,7. 33 (1H, t, J 1. 0，6. 56 和 8. 0Hz，ArH-2), 7. 59 (1Η, t, J 6. 0 禾口

6.52Hz, ArH-3), 8. 01 (1Η, dd, J 1· 48 和 2· 0Hz，ArH-1) · 13C 匪R ppm (CDCl3) 8. 62 (CH2CH3), 20. 49 (COCH3)，26. 84 (OCOCH2)，70. 08 (ISC-2) 72. 72 (ISC-6)，73. 32 (ISC-5)，78. 12 (ISC-3)， 80. 37 (ISC-I)，85. 45 (ISC-4)，122. 22 (ArC-5) , 123. 41 (ArC-I)，125. 64 (ArC-3)， 131. 41 (ArC-2)，133. 89 (ArC-4)，150. 24 (ArC-6)，163. 09 (OCOAr)，169. 28 (OCOCH3)， 173. 40 (OCOCH2)。2-阿司匹林酯-5-苯甲酸-异山梨醇6向2-阿司匹林-异山梨醇酯17(1.0g，3. 25mmol)的二氯甲烷(20ml)中加入 苯甲酸(0. 59g,4. 88mmol), DCC (1. 34g,6. 49mmol)和 DMAP (0. 38g，3. llmmol)。将该混合 物在室温下搅拌三小时之后滤出沉淀并用HCl (30ml, 1M)、Na2HCO3饱和水溶液(30ml)和 水(3x30ml)洗涤滤液。将其经无水Na2SO4干燥并在真空中除去溶剂得到无色油状物， 将其在乙醇中重结晶得到白色晶体产品(1. 13g,84.3% )熔点80-82°C。IRvmax(KBr) 2991. 1 和 2932. 9 (C-H,伸缩)，1762. 9 和 1720. 6 (C = 0)，1275. 5 和 1199. 1 (C (O)OR 芳族 的)，1078. 4 (C-O-C) cnT1 · HRMS 理论值435. 1056 (M++23)，实测值435. 1043 (M++23) · 1H NMR δ (CDCl3) 2. 37 (3Η, s, OCOCH3), 4. 07 (1Η, m, ISl α -H) ,4. 11 (3Η, m, IS6H[ α +]禾口

37ISl β -H)，4· 65 (1Η, d, J 5. OHz, ISH-5)，5· 05 (1H, t, J 5. 5 和 5. OHz, ISH-3)，5· 56 (1H, m, ISH-4)，7. 13 (1H, d, J 8. 04Hz, Ar1H-S 和 Ar1H-S)，7. 27 (1H, t, J 8. 04 和 6. 52Hz, Ar2H-和 Ar2H-5), 7. 33 (1Η, d, J 7. 56Hz, Ar1HD，7. 49 (2H, t, J 7. 52 和 7. 56Hz, Ar2H-5), 8. 01 (1H, d, J 7. 56Hz, Ar1HD，8· 12 (2H, d, J 7. 52Hz, Ar2H-2 禾口 Ar2H_6)。13C 匪R ppm (CDCl3) 20. 44 (OCOCH3)，70. 42 (ISC-I)，72. 79 (ISC-6)，73. 97 (ISC-5) 78. 16ISC-2)，80. 67 (ISC-4)， 85. 67 (ISC-3)，123. 39 (Ar1C-S)，125. 58 (AR1C-I)，128. 00 (Ar1C-S)，129. 31 (Ar2C_3 禾口 Ar2C-5), 131. 39 (Ar1C^ 禾口 Ar2C-6), 132. 82 (Ar2C-2 禾口 Ar2C-I), 133. 79 (Ar2C-4), 134. 81 (Ar1CD，154. 32 (Ar1CD，167. 10 (OCOCH3)，168. 2 (OCOAr1 和 0￡0Ar2)。2-阿司匹林-5-烟酸-异山梨醇酯7将2-阿司匹林-异山梨醇酯17 (0. 3g，0. 98mmol)在二氯甲烷(20ml)中在 DCC (0. 2g，0. 98mmol)和DMAP (0. 12g，0. 98mmol)的存在下于0°C搅拌10分钟。使反应容器 返回到室温，加入烟酸(0. 12g,0. 98mmol)并搅拌24小时。反应混合物用HCl (20ml，1M)、 NaHCO3饱和水溶液(20ml)、水(3x20ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空中除去溶剂得到 粗油状产品(0.95g)。通过以二氯甲烷和乙酸乙酯(95 5)作为洗脱剂经硅土凝胶柱层析 纯化得到白色晶体化合物 7 (0. 12g，29. 7% )熔点 94-960C。IRvmax (KBr) =3327. 6 (N = C)， 2929. 6 (C-H伸缩)，1731. 7 和 1718. 7 (C = 0)，1654. 4 (C = C 伸缩)，180. 7 和 1195. 9 (C (0) OR 芳族的)，1090. 4 (C-O-C) cm-1. HRMS 理论值436. 1008 (M++23)，实测值436. 1011 (M++23)。 1H NMR δ (CDCl3) 2. 36 (3Η, s, OCOCH3) ,4. 11 (9H, m, ISl-Hja+β]禾口 IS6_H2[ α + β ])， 6. 64 (1Η, d, J 4. 52Hz, ISH-3)，5. 05 (1H, t, J 5. 04 和 5. 52Hz, ISH-4)，5. 46 (2H, dd, J 2. 0 和 2.52Hz，ISH-5 和 ISH-2)，7. 11 (1H，d, J 8. 52Hz, Ar1H^), 7. 32 (1H, q, J 6. 52，8. 04 和 8.52Hz，Ar1H-S) ,7. 43 (1H, q, J 6. 53，8. 04 和 8. 52Hz，Ar1H-S), 7. 59 (1H, t, J 6. 04 和 6. 52Hz,Ar1H-4) ,8. 00(lH，dd，J 1. 52 和 2. 0Hz，Ar2H_5)，8. 34 (lH，m，Ar2H_6)，8. 82(lH，dd，J 2. 0 和 1. 48Hz，Ar2H-4)，9. 28(lH，d，J 2. 0Hz，Ar2H_2)。13C 匪R ppm (CDCl3) 20. 52 (OCOCH3),

79.32 (ISC-I)，72. 75 (ISC-6)，74. 38 (ISOC(O)Ar)，74. 43 (ISC-5)，78. 27 (ISC-4)，

80.60 (ISC-2)，85. 60 (ISC-3)，122. 26 (Ar1C-I)，122. 88 (Ar1CD，123. 38 (Ar2C_4)， 125. 57 (Ar1C-B)，131. 35 (Ar2C-6)，133. 83 (Ar1C-Z)，136. 68 (Ar1C-S)，150. 55 (Ar2C-5)， 153. 30 (Ar2C-I)，164. 13 (Ar1C-S)，164. 13 (Ar2C-3)，170. 59 (ArCOOR)。2-阿司匹林-5-[异烟酸]-异山梨醇酯8在0°C下将2-阿司匹林-异山梨醇酯17(0. 2g，0.65mmol)溶于二氯甲烷(20ml) 中，向其中加入DCC(0. 13g，0. 65mmol)和DMAP (0. 08g，0. 65mmol)。10分钟后使反应容器返 回到室温然后加入异烟酸(0. 08g，0. 65mmol)并搅拌24小时。反应混合物用HCl (20ml, 1M)、 NaHCO3饱和水溶液(20ml)、水(3x20ml)洗涤，经无水MgSO4干燥并在真空中除去溶剂得到 白色粉末化合物 8(0. 17g，63. 1%)熔点 86-88 °C。IRvmax (KBr) :3327. 8 (N = C)，2929. 3 (C-H 伸缩)，1751·8 和 1710. 7 (C = 0), 1628. 0 (C = C 伸缩)，1249. 0 和 1194. 1(C(0)0R 芳族 的)，1082. 8 (C-O-C) cnT1 · HRMS 理论值436. 1008 (M++23)，实测值436. 1004 (M++23) · 1H NMR δ (CDCl3) 2. 37 (3Η, s, OCOCH3)，4. 09 (5H, m, IS1-H2[ α +β ]禾口 IS6_H2[ α + β ])， 4. 65 (1Η, d, J 4. 52Hz, ISH-3)，5. 05 (1H, t, J 5. 52 和 5. 04Hz, ISH-4)，5. 46 (2H, dd, J 5. 52 和 5. 04Hz, ISH-5 禾口 ISH-2)，7. 12 (1H, d, J 7. OfflzjAr1H^)，7. 33 (1H, m, Ar1H-S)，7. 59 (2H, t, J 6. 04 和 6. 04Hz, Ar1H-S 和 Ar1HD，7. 90 (1H, d, J 5. 04Hz, Ar2H-6), 8. 01 (H, dd, J 2. 0

38和 1. 52Hz, Ar2H-2), 8. 84 (1Η, s, Ar2H_5)，8· 98 (1H, s, Ar2H-3)。2-阿司匹林-5-苄氧基苯甲酸-异山梨醇酯9向2-阿司匹林-异山梨醇酯17(0. 27g，0.87mmol)的二氯甲烷(20ml)中加入苄 氧基苯甲酸(0. 20g，0. 87mmol)、DCC(0. 18g，0. 87mmol)和 DMAP(0. 01g，0. 09mmol)。将反 应容器在室温下搅拌24小时之后过滤并用HCl (30ml,0. 1M)、Na2HCO3饱和水溶液(30ml) 和水(2x30ml)洗涤滤液。经无水Na2SO4干燥后，在真空中除去二氯甲烷得到0. 7g的无 色油状粗制品。通过以己烷和乙酸乙酯(3 1)作为洗脱剂经硅土凝胶柱层析纯化得 到0.198白色晶体化合物9(41.5%)熔点 76-78 °C。IRvmax (KBr) 1772. 7 和 1726. 2 (C =0)，1276. 6 (C (0) OR 芳族的)，1078. 1 (C-O-C) cnT1· HRMS 理论值541. 1475 (M++23)，实 测值541. 1460(M++23)。1H NMR δ (CDCl3) 2. 05 (2Η, s, ArOCH2Ar), 2. 36 (3H, s, OCOCH3),

3.92 (1H, q, J 5. 0,5. 04 和 5. 0Hz，IS6 α -H) , 4. 02 (3Η, m, IS1H[ α + β ])，4· 13 (1Η，q, J7. 04,7. 0 禾口 7.56Hz，IS6H-β )，4. 62 (1H，d, J 5.0Hz，ISH-3)，5. 02 (1H，t, J 5.04 和 5.0Hz，ISH-4) ,5. 19 (2H, s, ISH-5)，5. 39 (2H，m，ISH-5)，7. 03 (2H，m，2x Ar-H) 7. 11 (1H, d, J 7. 56Hz, Ar-H) 7. 33 (2H, m, Ar-H)，7. 41 (2H, t, J 6. 04 和 7. 04Hz, Ar-H)，7. 48 (3H, m, Ar-H) 7. 58(lH，m，Ar-H)，7. 92(lH，dd，J 1. 52 和 2. 0Hz，Ar_H)8. 01(lH，dd，J 1. 48 和 2. OHz, Ar-H) .13C NMRppm(CDCl3) 20. 49 (OCOCH3), 70. 12 (ISC-6)，70. 19 (ISC-2)，72. 59 (ISC-5)， 73. 84 (ISC-3)，78. 28 (ArOCH2)，80. 48 (ISC-I)，85. 59 (ISC-4) , 113. 18 (Ar2C_5)， 119. 29 (Ar2C-I). 120. 10(Ar2C-3)，122. SO(Ar1C-S)，123. 41 (Ar1C-I)，125. 64 (Ar1C-S)， 126. 78 (Ar3C-2 禾Π Ar3C-6)，127. 51 (Ar3C-4)，128. 08 (ArsC-3 禾Π Ar3C-6)，128. 13 (Ar1CI)， 131. 44(Ar2C-2)，131. 81 (Ar1CD 133. 44 (Ar2C_4)，136. 09 (Ar3C-I)，150. 21 (Ar1CD， 157. 95 (Ar2C-6)，163. 16 (ArOC(O) Me)，165. 20 (ArC(O) OR)，169. 28 (ArC(O) OR)。2-阿司匹林酯-5_(2-氨基苯甲酸)_异山梨醇酯10将2-阿司匹林-异山梨醇酯17(0. 69g，2. 2mmol)溶于DCM(20mls)中，向其中加 ADCC(0. 44g，2. 2mmol)和 DMAP (0. 05g，0. 22mmol)并将反应容器在 0°C下搅拌 10 分钟。返 回到室温后，加入邻氨基苯甲酸(0. 29g，2. 2mmol)搅拌3小时。反应混合物用HCl (20ml， 1M)、NaHCO3饱和水溶液(20ml)、饱和盐水溶液(20ml)和水(2x20ml)洗涤，经无水Na2SO4 干燥并在真空中除去溶剂得到黄色油状粗产品。通过以己烷和乙酸乙酯(4 1)作为洗 脱剂经硅土凝胶柱层析得到黄色固体化合物10(0.39g，41.5% )。在需要试验之前将产 品贮存在 0-4°C。熔点 150-152°C。IRvmax(KBr) :3443. 4(N-H 伸缩)，2920. 5 (C-H 伸缩)， 1742. 7 (C = 0)，1548. 0 (N-H 弯曲)，1220. 9 和 1158. 6 (C(O) OR,芳族的)，1047. 4 (C-O-C) cnT1· 1H NMR δ (CDCl3) 2. 07 (3Η, s, OCOCH3)，4. 04 (2H, m, NH2)，3. 88 (1H, q, J 5. 52，4. 52 和 5. OHz，ISH-1)，4. 16 (2H, m, ISH-2 和 ISH-5)，4. 69 (2H, dd, J 4. 52 和 4. 52，ISH-I 和 ISH-3)，

4.95 (1H, t, J 5. 04 和 5.0Hz，ISH-4) ,6. 69 (1H, t, J 57. 52 和 7. 52Hz，Ar2H_5)，6. 91 (1H， t, J 8· 0 和 7· 04，Ar2H-3) ,7. 01 (2Η, d, J 8. 52, Ar1H-S 和 Ar1H-S) ,7. 31 (1H, m, Ar2H-4)， 7. 51 (1H, m, Ar1HD，7. 82 (1H, dd, J 2. 0 禾口 2. 0Hz,Ar2H-2)，7. 92 (1H, d, J 7. 04，Ar1HD · 13C NMR PPm(CDCl3) 20. 13 (ArOCOCH3) ,69. 82 (ISC-I) ,70. 02 (ISC-5) , 75. 01 (ISC-2)， 75. 03 (ISC-6) , 79. 29 (ISC-3) ,81. 86 (ISC-4)，115. 02 (Ar2C_5)，117. 49 (Ar2C-I)， 119. 32(Ar2C-3)，121. 63^05)，123. SQ(Ar1C-I)，125. 42 (Ar1C-S)，130. 23 (Ar1CI)， 130. 59 (Ar2C-2)，133. 27 (Ar1C-C，133. 36 (Ar2C-4)，147. 99 (Ar2C-6)，154. 32 (Ar1C-B)，167. 02 (OCOAr)，167. 06 (OCOAr)，168. 92 (OCOCH3)。2-阿司匹林-5-[2‘-甲氧基]-苯甲酸-异山梨醇酯11在0°C下将2-阿司匹林-异山梨醇酯17(0. 2g，0. 65mmol)溶于甲苯(15ml)中， 向其中加入DMAP(0. 08g，0. 65mmol)和DCC(0. 13g，0. 65mmol)。10分钟之后使反应容器 返回到室温，加入2-茴香酸(2-甲氧苯甲酸，0. 10g，0.65mmol)并搅拌12小时。反应混 合物用HCl (20ml，1M)、NaHCO3饱和水溶液(20ml)、饱和盐水溶液(20ml)和水(3x20ml) 洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空中除去溶剂得到油状粗产品。通过以己烷和乙酸乙酯 (3 1)作为洗脱剂经硅土凝胶柱层析纯化得到白色晶体化合物11(0. 23g，79.8%)熔点 132-134°C。IRvmax (KBr) -.2920. 5 (C-H 伸缩)，1764. 9 和 1720. 4 (C = 0)，1253. 2 (C (0) OR,芳 族的),1075. 2 (C-O-C) cm-1. HRMS 理论值465. 1162(Μ++23),实测值465. 1131 (M++23)，1H 匪R δ (CDCl3) 2. 89 (3Η, s, OCOCH3) 3. 95 (3H, m, ArOCH3,4. 06 (1H, m, IS6-Hα ) ,4. 14(3Η, m, ISl-H2[a + β ]和 IS6-H3 )，4· 64(1H，d, J 5. OHz, ISH-3)，5. 03 (1Η，t, J 5.04 和 5·52Ηζ， ISH-4)，5. 40 (1Η, t, J 5. 0 和 5. 52Hz, ISH-5)，5. 45 (1H, d, J 2. OHz, ISH-2)，7. 01 (2H, q, J 4. 52, 2. 52 和 6. OHz，Ar2H-3 和 Ar2H-5)，7. 11 (1H，d，J 8. 04Hz，Ar1HD ,7. 31 (1H,m, Ar1H-S)， 7. 50 (1H, m, Ar1HD，7. 58 (1H, m, Ar1H-S)，7. 88 (1H, dd, J 2. 04 和 1. 52Hz，Ar2H-4)，8. 01 (1H， dd, J 1. 52 禾口 1. 48Hz，Ar2H-6). 13C NMR ppm (CDCl3) 20. 42 (ArOCOCH3), 55. 52 (ArOCH3), 70. 41(ISC-I)，72. 66 (ISC-6)，73. 69 (ISOCOAr)，76.58 (ISC-5).78.25 (ISC-4)， 80. 56 (ISC-2) ,85. 64(ISC_3)，111. 74(Ar2C_3) 118. 83 (Ar2C-I)，122. 39 (Ar2C_5)， 122. 91 (Ar1C-S)，123. 38 (Ar1C-I)，125. 42 (Ar1C-S)，125. 56 (Ar1C-Z)，131. 38 (Ar2C-6)， 133. 45 (Ar1CD，133. 75 (Ar2C-4)，150. 24 (Ar1C^)，159. 09 (Ar2C-6)，164. 79 (ArCOOR)， 169. 13 (ArOC(O) CH3)。2-阿司匹林-5-[3‘-甲氧基]-苯甲酸-异山梨醇酯12在0°C下将2-阿司匹林-异山梨醇酯17(0. 2g，0.65mmol)溶于甲苯(15ml)中，向 其中加入DMAP(0. 08g，0. 65mmol)和DCC(0. 13g，0. 65mmol)。10分钟之后使反应容器返回 到室温，加入3-茴香酸(3-甲氧苯甲酸)(0. IOg, 0. 65mmol并搅拌12小时。反应混合物用 HCl (20ml，1M)、NaHCO3饱和水溶液(20ml)、饱和盐水溶液(20ml)和水(3x20ml)洗涤，经无 水Na2SO4干燥并在真空中除去溶剂得到油状粗产品。通过以己烷和乙酸乙酯(3 1)作为 洗脱剂经硅土凝胶柱层析纯化得到白色晶体化合物12(0. 23g，79. 8% )熔点125_128°C。 IRvmax (KBr) 2980. 9 (C-H 伸缩)，1768. 3 禾口 1723. 8 (C = 0)，1298. 5 禾口 1253. 5 (C (0) OR,芳 族的)，1075. 9 (C-O-C) cm—1. HRMS 理论值465. 1162(M++23)，实测值465. 1168 (M++23)，1H NMR δ (CDCl3) 2. 36 (3Η, s, OCOCH3) 3. 87 (3H, s, ArOCH3) ,4. 05 (1H, d, J 5. OHz, IS6_Ha)，

4.09 (2H, t, J 3. 0 和 2. 52Hz, ISl-H2[ a + β ])，4· 14 (2Η, d, J 7. 52Hz, IS6_H3 )，4· 64 (1Η, d, J 5. 04Hz, ISH-3)，5. 03 (1Η, t, J 5. 04 和 5. 52Hz, ISH-4)，5. 43 (1Η, q, J 5. 0，5. 52 和

5.52Hz, ISH-5)，5. 47 (1H, s, ISH-2)，7. 13 (2H, q, J 4. 52，2. 52 和 6. 0Hz，Ar2H_3 和 Ar2H-5)， 7. 33 (2H, m, Ar1HJ 禾口 Ar1H-S) ,7. 58 (2H, m, Ai^H-4 禾口 Ar1H-S) ,7. 69 (1H, d, J 7. 52Hz, Ar2H-4), 8. 01 (1H, dd, J 1. 52 禾口 1. 52Hz, Ar2H-6). 13C 匪R ppm(CDCl3) :20· 41 (ArOCOCH3)， 54. 99 (ArOCH3)，70. 43 (ISC-I)，72. 74 (ISC-6)，74. 05 (ISOCOAr)，76. 58 (ISC-5)， 78. 17(ISC-4)，80. 49 (ISC-2)，85. 67 (ISC-3), 113.96 (Ar2C_2)，119. 21(Ar2C_4)， 121. 67 (Ar1C-S)，122. 34 (Ar2C-6)，123. 38 (Ar1C-I)，125. 56 (Ar1C-S)，129. 03 (Ar2C-5)，

40130. 39 (Ar1C-Z)，131. 36 (Ar2C-I)，133. 77 (Ar1C^)，150. 24 (Ar1C^)，159. 20 (Ar2C-3)， 163. H(ArCOOR)，169. Il(ArOCOCH3)。2-阿司匹林-5-[4-甲氧基]-苯甲酸-异山梨醇酯13在0°C下将2-阿司匹林-异山梨醇酯17(0. 2g，0. 65mmol)溶于甲苯(15ml)中， 向其中加入DMAP(0. 08g，0. 65mmol)和DCC(0. 13g，0. 65mmol)。10分钟之后使反应容器 返回到室温，加入4-茴香酸(4-甲氧苯甲酸)，(0. IOg,0. 65mmol)并搅拌12小时。反应 混合物用HCl (20ml, 1M)、NaHCO3饱和水溶液(20ml)、饱和盐水溶液(20ml)和水(3x20ml) 洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空中除去溶剂得到油状粗产品。通过以己烷和乙酸乙酯 (2 1)作为洗脱剂经硅土凝胶柱层析纯化得到白色晶体产品(0. 17g，58.9%)熔点 141-144 0C ο IRvmax(KBr) :2994· 1 和 2936. 7 (C-H 伸缩)，1764.和 724. 9 (C = ))，1605. 8 (C =C 伸缩)，1260.5(((0)( ，芳族的)，1078. 6 (C-O-C) cnT1. HRMS 理论值465. 1162(M++23)， 实测值465. 1157(Μ"+23). 1H NMR δ (CDCl3) 2. 32 (3Η, s, OCOCH3)，3. 84 (3H，s, ArOCH3, 3. 99 (1H, m, IS6-Hα )，4. 07 (6H，m，ISl-Hja+β]禾口 IS6-Hβ )，4. 59 (1H，d, J 4. 52Hz, ISH-3) ,4. 98 (1H, t, J 5.52 和 5.0Hz，ISH-4)，5. 38 (1H，t，J 5.0 和 5. 52Hz, ISH-5)， 5. 43 (1H, d, J 2. 0Hz, ISH—2)，6. 91 (2H，d, J 8. 52Hz, Ar2H-3 禾口 Ar2H_5)，7. 08 (1H，d, J 8. 0Hz, Ar1HD，7. 28 (1H, t, J 7. 56 禾口 9. 52Hz, Ar1HD，7. 54 (1H, t, J 8. 0 禾口 7. 52Hz, Ar1H-S), 7. 99 (3H, q, J9. 0,7. 04 和 8. OfflzjAr1H-LAr2H^ 和 Ar2H_6) · 13C 匪R ppm(CDCl3) 20. 48 (Ar0C0CH3)，59. 83 (ArOCH3) , 70. 41 (ISC-I)，72. 82 (ISC-6)，73. 58 (ISOCOAr)， 76. 58 (ISC-5). 78. 26 (ISC-4)，80. 47 (ISC-2)，85. 46 (ISC-3)，113. 33 (Ar2C-3 和 Ar2C_5)， 121. 46 (Ar1C-S)，122. 35 (Ar2C-I)，123. 36 (Ar1C-I)，125. 54 (Ar1C-S)，131. 35 (Ai^C-2)， 133. 73 (Ar2C-2 和 Ar2C-6)，133. 76 (Ar1CM)，150. 23 (Ar1CD，163. 12 (ArOCH3 和 Ar2C-4)， 165. 09 (ArCOOR)，169. 08 (ArCOOR)，170. 52 (ArOCOCH3)。2-阿司匹林-5-[4-甲基苯甲酸]-异山梨醇酯14在0°C下将2-阿司匹林-异山梨醇酯17(0. 2g,0. 65mmol)溶于甲苯中，向其中加 入三乙胺(0. 13mls，0. 98mmol)和4-甲苯酰氯(0. 93ml,0. 78mmol)。使反应容器返回到 室温并搅拌10小时，然后用HCl (30ml, 1M)、NaHCO3、水(3x30ml)和饱和NaCl溶液(30ml) 洗涤。将反应物经无水Na2SO4干燥并用乙酸乙酯作为辅助溶剂在真空中除去溶剂得到粗 制品。通过以己烷和乙酸乙酯(9 1)作为洗脱剂进行柱层析纯化得到白色晶体化合物 14(0. Ig, 35. 99% )熔点 102-104°C。IRvmax(KBr) :2982. 7 和 2923. 6 (C_H伸缩)，1763. 9 和 1717. 8 (C = 0)，1608. 5 (C = C)，1275. 4 和 1202. 0 (C (0) OR)，1100. 3 (C-O-C)) cm-1. HRMS 理 论值449. 1212 (M++23)，实测值449. 1229 (M++23) ,1H NMR δ (CDCl3) 2. 19 (3Η, s, OCOCH3)， 2. 43 (3H, s, Ar-CH3),4. 05 (2H, d, J 5. OHz, ISlHja+β]禾口 IS6H2[ α + β ])，4. 09 (2H，t, J 4. 04 和 3. 52Hz，ISH-6)，4. 14(1H，t，J 7. 04 和 7. 52Hz，ISH-5)，4. 63 (1H，d, J 5.0Hz， ISH-3) ,5. 03 (1H, t, J 4.8 和 5.0，ISH-4) ,5. 44 (2H, m, ISH-2)，7. 11 (1H, d, J 8.04Hz， Ar-H), 7. 27 (2H, d, J 8. 56Hz, Ar-H) ,7. 33 (1H, t, J 7. 52 禾口 7. 52Hz, Ar-H), 7. 55 (1H, t, J 1. 52 禾口 6.04Hz，Ar-H), 8. 00 (3H, m, Ar-H). 13C NMR ppm(CDCl3) : 13. 71 (ArCH3)， 20. 54 (OCOCH3)，70. 49 (ISC-I) , 72. 75 (ISC-6) , 73. 78 (ISC-5) , 78. 13 (ISC-4)， 80. 72 (ISC-2)，85. 62 (ISC-3)，122. 25 (Ar1C-I)，123. 38 (Ar1CD，125. 64 (Ar1CD， 126. 26 (Ar1CI 禾口 Ar2C-4)，128. 74 (Ar2C-2 禾口 Ar2C-5)，129. 36 (Ar2C-6), 131. 42 (Ar2C-3)，133. 87 (Ar1C-S)，143. 62 (Ar2C-I)，15022 (Ar1C-S)，163. 15 (ArOCOCH3)，165. 48 (IS-OCOAr)， 169.27 (ArCOO)。2-阿司匹林-5-(4-硝基苯甲酸)_异山梨醇酯15(请注意化合物16不包括在本说明书内)在室温下将2-阿司匹林-异山梨醇酯17(0. 2g，0.65mmol)溶于DCM(IOmls)中。 向反应容器中加入4-硝基苯甲酰氯(0. 15g,0. 78mmol)和三乙胺(1. 12ml，0. 78mmol)。将 反应物在室温下搅拌48小时，之后用HCl (20ml, 1M)、NaHCO3饱和水溶液(25ml)、饱和盐 水溶液(20ml)和水(2x20ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空中除去溶剂得到黄色油状 粗产品。通过以己烷和乙酸乙酯(3 2)作为洗脱剂经硅土凝胶柱层析纯化得到无色油 状物化合物15，将其在乙醇中重结晶得到白色晶体产品(0. 15g，50.5%).熔点66-68°C。 IRvmax(KBr) 1772. 7 和 1726. 2 (C = 0), 1276. 6 (C(O) OR,芳族的)，1078. 1 (C-O-C) cm-1. HRMS 理论值480. 0907 (M++23)，实测值480. 0922 (M++23)，1H 匪R δ (CDCl3) 2. 34 (3Η, s, OCOCH3)，4. 07 (4H, m, ISH-3)，4· 64 (1H, d, J 4. 52Hz, ISH-I 和 ISH-4)，5· 04 (1H, t, J 5. 04 和 5. 0Hz, ISH-5) ,5. 45 (2H, m, ISH-2 禾口 ISH-6)，7. 10 (1H, dd, J 1. 0 和 1. OHz, Ar1HD， 7. 31 (1H, m, Ar1H-S)，7. 53 (1H, m, Ar1HD，7. 99 (1H, dd, J 2. 04 和 1. 52Hz，Ar1H-S)，8. 25 (4H, dd, J 2. 0 禾口 2. 04Hz，Ar2H-2 和 Ar2H_6)，8. 31 (2H, dd, J 2. 0 禾口 2. 04Hz，Ar2H-3 和 Ar2H_5). 13C 匪R ppm (CDCl3) 20. 41 (ArOCOCH3)，70. 26 (ISC-I)，72. 76 (ISC-5)，74. 88 (ISC-2 和 ISC-6)，

80.52 (ISC-4)，85. 68 (ISC-3)，123. 16 (Ar1C-S)，123. 36 (Ar1C-I)，125. 58 (Ar2C_3 禾口 Ar2C-5)，130. 39 (Ar1CI)，131. 32 (Ar2C-2 和 Ar2C_6)，133. 87 (Ar1C-^，150. 32 (Ar2C-4)， 163. 07 (OCOAr)，163. 53 (OCOAr)，169. 09 (OCOCH3)。2-阿司匹林-5-0H-异山梨醇酯17将搅拌过的乙酰基水杨酰氯的二氯甲烷(160ml)溶液(m. w. 198. 60g/mol, 10. 9g =54. 9mmol)用三乙胺(m. w. 101. 19g/mol, d = 0. 726g/ml，9. Iml = 65. 4mmol)处理。将 混合物冷却至0°C并加入5-IS丽(m. w. 191. 12g/mol, IOg = 52. 3mmol)。将烧瓶在室温下搅 拌过夜并避光保存。混合物用HCl (2M) ,5% NaHCO3和水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩至油状 物。将该产物以热乙醇重结晶(结晶可能很缓慢)得到IOg的黄色晶体。将该结晶溶于甲 醇/乙酸乙酯(1 1)中，加入Pd/C并与氢气球连通。搅拌过夜并通过TLC监测(己烷 /乙酸乙酯2 1)以确定反应完成。将混合物过滤并除去溶剂。加入一些二氯甲烷然后 浓缩，加入乙醚，使其静置10-15分钟并浓缩至白色晶体(7. 4g)。1H NMR δ (CDCU 400MHz 2. 37 (3H, s, OCOCH3)，3. 6 (1H, m, ISH-6)，3. 9 (1H, m ISH-6' ) ,4. 07 (2H, 2xdd, ISH-I/H-I，)， 4. 3 (1H, q, ISH-3)，4. 58 (1H, d, ISH-4)，4. 69 (1H, m, ISH-2)，5. 45 (1H, d, ISH-5)，7. 11 (1H， d, Ar-H)，7. 28 (1H, t, Ar-H)，7. 57 (1H, t, Ar-H)，8. 00 (1H, dd, Ar-H). -C NMR ppm(CDClJ 400MHz :20. 48 (OCOCH3) ,71. 56 (ISC-I), 72. 91 (ISC-6) ,73. 11 (ISC-5), 78. 44 (ISC-2)，

81.56 (ISC-4)，85. 09 (ISC-3)，122. 18 (Ar2C_2/C_6)，123. 42，125. 66 (Ar2 C_4)，131. 37 (Ar1 C-4)，133. 95，150. 23 (Ar2OCO)，163. 03 (OCOArCH2ONO2)，169. 27 (ArC(O) OR)。2-阿司匹林-5- (3- (2-溴-乙酰氧基))-苯甲酸-异山梨醇酯18向2-阿司匹林-5-水杨酸-异山梨醇酯(0. 15g,0. 35mmol)和DBU(0. 052ml， 0. 35mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入溴乙酰氯(0. 03ml, 0. 35mmol)并将反应混 合物搅拌过夜。反应物用水(2x5ml)洗涤并在真空中除去溶剂得到无色油状物化合物 18(0. 13g)。IRvmax (fi lm) cm-1 1765. 6 和 1724. 3 (C = 0)，1608. 1 (C = 0)，1288. 4 和 1251. 4 (C (O)OR)，1196. 9 和 1135.6 (C-O-C), 732. 6 (C-Br). HRMS 理论值531. 1013 (M+)； 实测值570· 4453(Μ++23). δ Η(400ΜΗζ ；CDCl3) 2. 37 (3Η, s, OCOCH3)，4. 07 (4H，m, ISl, 6-H)，4. 48 (2H, s, CH2)，-4. 63 (1H, m, IS4-H)，4. 98 (1H, m, IS3-H)，5. 40 (2H, m, IS2, 5-H)， 7. ll(lH，d，J8. 0和 7. 5Hz,Ar-H) ,7. 60(2H,m,2x ArH), 8. 11 (1Η，d，Jl. 5Hz，Ar_H)，8· 12 (1H, d, J 1. 5Hz, Ar-H) ； δ 13C(100MHz ；CDCl3) 20. 86 (OCOCH3), 40. 99 (CH2), 70. 47 (IS-C), 73. 24(IS6-C) ,74. 69 (IS4-C)，78. 40 (IS3-C)，81. 09 (IS5-C)，86. 07(IS2_C)，123. 61， 123. 83，126.01,126.65 和 131. 78，132. 21, 134. 26，134. 42，150. 23，150.69，163.5， 166.11，169. 55。2-阿司匹林-5-环丙酸-异山梨醇酯19将环丙烧羰基氯(m.w.104. 54g/mol, d = 1. 152g/ml,250y 1 = 2mmol)溶于 DCM(IOml)中。加入三乙胺(500μ1 = 6mmol)并将混合物冷却至0°C。加入2-阿司匹 林-异山梨醇酯，17 (506. 2mg = 1. 6mmol)并将反应物在室温下搅拌过夜。用2M HCl (IOml)、 5% NaHCO3(IOml)和水(IOml)洗涤。经硫酸钠干燥并浓缩。通过(己烷/乙酸乙酯2 1) 柱层析 Rf = 0. 3 纯化得到 396mg 的油状物。1H 匪R δ (CDCl2) 400MHz 0. 9-1. 18 (2xdd 和 t，4H，2xC$)，2.32(3H，s, OCOCH3), 3. 78 (m, 1H, IsH-1)，3· 9 (m，1H，IsH-6) ,4. 06 (2H, d, ISH-I，and ISH-6' )，4. 5 (1H，d，ISH—3)，4. 83 (1H，t，ISH—4)，5. 12 (1H, q, IsH-2), 5. 38 (1H, s, H-5)，7. 06(1H, d, Ar-H)，7. 26 (1H, t, Ar-H)，7.52 (1H, t, Ar-H)，7. 95(1H, d, Ar-H)。 -C NMRppm (CDCL) 400MHz :9 和 10 (2χ￡Η2), 12. 15 (CH)，20. 43 (0C0￡H3)，69. 96 (ISC-I)， 72. 71(ISC-6),73. 40 (ISC-5),78. 14(ISC-2),80. 39 (ISC-4),85. 35 (ISC-3)， 122. 20 (ArC-6)，123. 37 (ArC-2)，125. 59 (ArC-4) , 131. 36 (ArC-3)，133. 86 (ArC-5)， 150. 19 (ArC-I)，163. 05 (Ar2OCO)，169. 18 (CH3OCOAr)，173. 78 (0C0 环丙烷)。2-阿司匹林-5- (ρ-氰基苯甲酸)-异山梨醇酯20使2-阿司匹林-异山梨醇酯17(200mg，0. 6mmol)和4_氰基苯甲酰氯(120mg， 0. 72mmol)按照GP2—起反应在以EtOac Hex 1 4急骤层析之后得到213mg(81 % ) 的黄色油。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 8. 2 (2Η, d, J = 8. 5Hz)，8. 0(1H，dd, J = 8Hz, 1. 5Hz)， 7. 8 (2H, d, J = 10Hz)，7. 6 (1H, dt, J = 8Hz, 1. 5Hz)，7. 35 (1H, dt, J = 6. 5Hz, 1Hz)，7. 1 (1H, d, J = 8. 5Hz)，5. 45 (2H, m)，5. 05 (1H, t, J = 5Hz)，4. 65 (1H, d, J = 5Hz)，4. 1 (4H, m)， 2. 4(3H，s)。13C NMR(CDCl3 400MHz) δ 169. 3，163. 8，163. 1，150. 3，133. 9，132. 8，131. 9， 131. 4，129. 8，125. 7，123. 4，122. 1，117. 4，116. 3,85. 7,80. 7,80. 5,77. 9,76. 874. 8,72. 7， 70. 3，20. 5. HRMS (EI)C23H19O8N, [M+H]+ 理论值 438. 4068，实测值 438. 4183. Anal. C23H19O8N 理 论值 C 63. 16，H 4. 38，N :3· 20，实测值 C :63· 46，H :4· 51，N :2· 97。2-阿司匹林-5-(对-苯基苯酸酯)-异山梨醇酯21使2-阿司匹林-异山梨醇酯17(200mg，0. 6mmol)和4-苯基苯甲酰氯(156mg， 0. 72mmol) 一起反应，在以EtOac Hex 1 4急骤层析之后得到185mg(65% )的无色油。 1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 8. 2 (2Η, d, J = 8. 5Hz)，8. 0(1H，dd, J = 8Hz, 1. 5Hz)，7. 7 (2H，d, J = 8. 5Hz)，7. 65 (2H, d, J = 7Hz)，7. 6 (1H, dt, J = 8Hz, 1. 5Hz)，7. 5 (2H, t, J = 7. 5Hz)， 7. 45 (1H, t, J = 8Hz)，7. 35 (1H, dt, J = 6. 5Hz, 1Hz)，7. 1 (1H, d, J = 8. 5Hz)，5. 45 (2H, m) ,5. 05 (1H, t, J = 5Hz) ,4. 65 (1H, d, J = 5Hz)，4. 1 (4H, m)，2.4(3H，s). 13C NMR(CDCl3

43400MHz) δ 169. 3，165. 3，163. 1,150. 3，145. 6，139. 5，133. 9，131. 4，129. 8，128. 5，127. 8， 127. 7，126. 8，126. 7125. 7，123. 4，122. 1,85. 7,80. 7,78. 12,77. 2,76. 8 73. 9,72. 7,70. 5， 20. 5. HRMS (EI) C28H24O8, [Μ+Η]+ 理论值 489. 4933，实测值 489. 5021. Anal. C28H24O8 理论值 C 68. 85，H 4. 95，实测值 C 68. 88，H 5. 08。

2-阿司匹林-5- (6-氯烟酸)-异山梨醇酯22使2-阿司匹林-异山梨醇酯17 (250mg, 0. 8mmol)和6_氯烟酰氯(230mg，0. 9mmol) 按照GP2 —起反应，在以EtOac Hex 3 7急骤层析之后得到256mg(70% )的白色固体。 1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 9. 3(1H s) 8. 9 (1Η，s)，8. 3 (2Η，d，J = 8. 5Hz)，8. 0 (1Η，dd，J = 8Hz， 1. 5Hz)，7. 6 (1H, dt, J = 8Hz, 1. 5Hz)，7. 45 (1H, t, J = 1Hz) 7. 35 (1H, dt, J = 6. 5Hz, 1Hz)，

7.1 (1H, d, J = 8. 5Hz)，5. 45 (2H, m)，5. 05 (1H, t, J = 5Hz)，4. 65 (1H, d, J = 5Hz)，4. 1 (4H, m)，2· 4(3H，s). 13C NMR(CDCl3 400MHz) δ 169. 3，164. 2，163. 1，153. 3，150. 5，150. 2，136. 8， 133. 9, 131. 4, 125. 7, 123. 4，123. 0，122. 2,85. 7,80. 6,77. 9,76. 8,74. 4, 72. 8,70. 4， 20. 5. HRMS (EI)C21H18ClNO8, [M+H]+ 理论值 448. 8304，实测值 448. 8295. Anal. C21H18ClNO8 理 论值 C 56. 32，H 4. 05，N :3· 13 实测值 C :56· 20，H :4· 21，N :3· 02。2-阿司匹林-5-(-2-氯-6-甲基-吡啶_4_酸)_异山梨醇酯23使2-阿司匹林-异山梨醇酯17(250mg，0. 8mmol)和2_氯_6_甲基吡啶_4_氨基 甲酰氯(247mg，0.9mmol)按照GP2 —起反应，在以EtOac Hex 2 6急骤层析之后得到 196mg(53% )的白色泡沫。1HNMR(CDCl3,400ΜΗζ) δ 8. 0 (1Η, dd, J = 8Hz, 1. 5Hz), 7. 74(1H, s)，7. 68 (1H, s) 7. 6 (1H, dt, J = 8Hz, 1. 5Hz)，7. 45 (1H, t, J = 1Hz) 7. 35 (1H, dt, J = 6. 5Hz, 1Hz)，7. 1 (1H, d, J = 8. 5Hz)，5. 45 (2H, m)，5. 05 (1H, t, J = 5Hz)，4. 65 (1H, d, J = 5Hz)， 4. 1 (4H，m)，2. 65 (3H，s)，2. 4(3H，s). 13C NMR(CDCl3 400MHz) δ 169. 3，163. 1,151. 1,150. 2, 139. 3，134. 0,131. 4，125. 7，123. 4，122. 1，120. 8，120. 4,85. 7,80. 4,77. 8,77. 6,75. 1， 72. 8，70. 2，23. 8，20. 5. HRMS (EI)C22H20ClNO8, [M+H]+ 理论值 462. 8570，实测值 462. 8601. Anal. C22H20ClNO8 理论值 C 57. 21，H 4. 36，N 3. 03 实测值 C 56. 91，H 4. 38，N 2. 94。2-阿司匹林-5-(-3，5-乙氧苯甲酸)_异山梨醇酯24使2-阿司匹林-异山梨醇酯17(200mg，0. 65mmol)和3，5_乙氧苯甲酰氯(157mg， 0. 72mmol)按照GP2 —起反应，在以EtOac Hex 1 4急骤层析之后得到296mg(74% ) 的粘性黄色油。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 8. 1 (1Η, d, J = 8Hz, Asp Η5)，7·6(1Η，dt, J = 8Hz, 1. 5Hz, Asp H4)，7. 35 (1H, t, J = IHz, Asp H3)，7. 2 (2H, d, 1Hz，苯 H2+6)，7. 1 (1H, d,

8.5Hz, Asp H2) ,6. 7(1H, t, J = 2. 25Hz，苯 H4)，5. 45 (2H, m, IS H5+H2)，5. 05 (1H, t, J = 5Hz, IS H4)，4. 65(lH，d，J = 5. 5Hz, IS H3)，4. 05 (8H，m，ISl-H2 [ α + β ]，IS6_H2 [ α + β ]，乙 氧基-CH2)，2.4 (3Η，s，Acet-CH3), 1.45 (6H，t，J = 3. 5Hz, Eto-CH3). 13C NMR(CDCl3 400MHz) δ 169. 8，165. 8，163. 6，160. 0，150. 7，134. 3，131. 9，131. 1，126. 1，123. 8，122. 7，107. 9， 106. 6,86. 1,81. 1,78. 6,76. 7,74. 5,73. 2,71. 0,63. 8,61. 2,20. 9，14. 8. HRMS(EI)C26H28O10, [Μ+Η] + 理论值 500. 4945，实测值 500. 4932. Anal. C26H28O10 理论值 C :62. 39，H :5. 64，实测值 C 62. 45，H 5. 792-阿司匹林-5-(-3-甲基-异噁唑-4-酸)_异山梨醇酯25使2-阿司匹林-异山梨醇酯17(200mg，0. 65mmol)和3_甲基-异噁唑_4_羧 酸(127mg，0. 72mmol)按照GPl —起反应，在以EtOac Hex 1 3急骤层析之后得到

44228mg(83% )的白色泡沫。1H NMR(CDCl3,400ΜΗζ) δ 8. 55 (1Η，s，isox)，8. 0 (1Η，d，J = 8Hz， Asp H5)，7. 65 (1H, dt, J = 8Hz, 1. 5Hz, Asp H4)，7. 3 (1H, t, J = IHz, AspH3)，7. 1 (1H, d, 8. 5Hz, Asp H2)，5. 4(2H，m，IS H5+H2)，5. 0 (1H，t, J = 5Hz, IS H4) ,4. 6(1H, d, J = 5. 5Hz, IS H3)，4. 1(4H, m, ISl-H2[a + β ], IS6_H2[ a + β ])，3. 8 (3H，s, iSox-CH3) ,2. 35 (3H, s, Asp-acet-CH3). 13C NMR (CDCl3 400MHz) δ 169. 2，163. 0，160. 4，150. 2，149. 6，133. 9，131. 4， 125. 6，123. 4，122. 1,85. 6,80. 5,73. 9,72. 7,70. 2,33. 5,24. 5,20. 5，12. 3。2-阿司匹林-5- (-4-甲基-1，2，3-噻二唑_5_酸)-异山梨醇酯26使2-阿司匹林-异山梨醇酯17(200mg，0. 65mmol)和4-甲基_1，2，3_噻二 唑-5-羧酸一起反应，在以EtOac Hex 1 3急骤层析之后得到228mg(83% )的浅桃红 泡沫。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 8. 1 (1Η, d, J = 8Hz, Asp H5)，7· 7(1H，dt, J = 8Hz, 1. 5Hz, Asp H4)，7. 35(lH，t，J = lHz，Asp H3)，7. 15 (1H，d，8. 5Hz，Asp H2)，5. 5 (2H，m，IS H5+H2)， 5. 05 (1H, t, J = 5Hz, IS H4), 4. 65 (1H, d, J = 5. 5Hz, IS H3), 4. 1 (4H, m, ISl_H2[a + β ]， IS6-H2[a + β ])，3· 05(3H，s，thiad-CH3)，2· 4(3H，s，Asp-acet-CH3). 13C NMR(CDCl3 400MHz) δ 169. 7，163. 5，162. 9，159. 1，150. 7，134. 4，131. 8，126. 1，123. 8，122. 5,86. 2,80. 9,78. 2， 75. 9,73. 2,70. 8,21. 0，14. 1。2-阿司匹林-5-(N_Boc-异 nipecotate)-异山梨醇酯 27使2-阿司匹林-异山梨醇酯17(200mg，0. 65mmol)和4N_Boc-异哌啶酸氯(162mg， 0. 72mmol) 一起反应，在以MeOH DCM 3 97急骤层析之后得到166mg(49% )的灰白色 油。1H 匪R(CDCl3,400MHz) δ 8. 1(1H，d, J = 8Hz, Asp H5)，7. 7(1H，dt, J = 8Hz, 1. 5Hz, AspH4)，7. 35 (1H, t, J = IHz, Asp H3)，7. 15 (1H, d, 8. 5Hz, Asp H2)，5. 5 (1H, d, J = 1. 5Hz IS H2)，5. 5，(1H, dd, J = 5Hz, lHz)4. 95 (1H, t, J = 5Hz, IS H4)，4. 65 (1H, d, J = 5. 5Hz, IS H3)，4. 1 (8H, m, ISl-H2 [α +β ], IS6_H2 [ α + β ]，4 nip H)，2· 6 (1Η, m, nip-methine-H)， 2. 4 (3H, s, Asp-Acet-CH3), 1. 7 (4Η, m, 4 nip H)，1· 5，(9H，s，t_Bu) · 13C NMR(CDCl3 400MHz) δ 173. 9，169. 8，163. 5，154. 7，150. 7，134. 4，131. 9，126. 1，123. 9，122. 6,85. 9,80. 7,79. 6， 78. 5,77. 2,76. 5,73. 9,73. 0,70. 7,42. 9,40. 9,28. 4,28. 1,27. 9,20. 9. HRMS(EI)C26H33O10N, [M+H] +理论值 520. 4616，实测值 520. 4631. Anal. C26H33OltlN理论值 C :60· 11，H :6· 40，N :2· 69 实测值 C :60. 15，H 6. 79，N :2· 762阿司匹林-5_(间-乙酰胺基苯甲酸)_异山梨醇酯28使2-阿司匹林-异山梨醇酯17(200mg，0. 65mmol)和m_乙酰胺基苯甲酸(128mg， 0. 72mmol) 一起反应，在以MeOH DCM 3 97急骤层析之后得到202mg(66% )的白色固 体。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 8. 0 (3Η, m, Asp H5, Ar H2+4)，7· 85 (1Η, d, J = 8Hz, Ar H6)， 7. 6 (1H, dt, J = 8Hz, 1. 5Hz, Asp H4)，7. 45 (1H, t, J = 7. 5Hz, ArH5)，7. 35 (1H, t, J = IHz, Asp H3), 7. 15 (1H, d，8. 5Hz, Asp H2)，5. 5 (2H，m, IS H5+H2)，5. 05 (1H, t, J = 5Hz, IS H4) ,4. 65 (1H, d, J = 5. 5Hz, IS H3)，4. 1 (4H, m, ISl-H2[a + β ], IS6_H2[ a + β ])，2. 4(3H， s, Asp-Acet-CH3)，2. 2 (3H, Ar-acet-CH3). 13C NMR(CDCl3 400MHz) δ 169. 3，168. 0，165. 0， 163. 1, 150. 2，137. 7，133. 9，131. 4，129. 7，128. 9，125. 6，125. 0，124. 4，123. 4，122. 2， 120. 2,85. 7，m80. 7,78. 1,74. 12,72. 8,70. 4,60. 0,24. 2,20. 5，13. 8. HRMS (EI)C24H23O9N, [M+H]+理论值 470. 4392，实测值 470. 4403. Anal. C24H23O9N 理论值 C :61. 41，H :4. 93，N :2. 98 实测值 C :61. 52，H :5. 09，N :2. 86。

2-阿司匹林_5-(间-苄基氧苯甲酸)_异山梨醇酯29使2-阿司匹林-异山梨醇酯17(250mg，0. 8mmol)和m_苄基氧苯甲酸(182mg， 0. 88mmol)按照GPl —起反应，在以EtOac Hex 1 2急骤层析之后得到346mg (85 % ) 的白色固体。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 8. 0(1H, d, J = 8Hz, Asp H5)，7. 7 (3H，m, Asp H4, Ar2H)，7. 35 (2H, m, Asp H3, ArH)，7. 1 (2H, m, Asp H2, ArH)，7. 25 (5H, m, BnH)，5. 5 (3H, m, IS H2, Bn-CH2) ,5. 05 (1H, t, J = 5Hz, IS H4) ,4. 65 (1H, d, J = 5. 5Hz, IS H3)，4.1(4H， m, IS1-H2[ α + β ], IS6_H2 [ α + β ])，2· 4 (3H，s, Asp-Acet-CH3). 13C NMR(CDCl3 400MHz) δ 169. 76，165. 2，163. 6，150. 7，135. 8，134. 4，133. 7，132. 9，131. 9，130. 8，130. 3，130. 2，

129.2，126. 1，123. 9，122. 7,97. 7,86. 1,81. 1,78. 5,74. 7,73. 2,70. 8,43. 9,20. 9. HRMS(EI) C29H26O9, [Μ+Η]+ 理论值 518. 4344，实测值 518. 4357. Anal. C29H26O9 理论值 C :67· 19，H :5· 05 实测值 C :67. 28，H 5. 09。2-阿司匹林-5-(对-苄基氧苯甲酸酯)_异山梨醇酯30使2-阿司匹林-异山梨醇酯(250mg，0. 8mmol)和m_苄基氧苯甲酸(182mg，

0.88mmol)按照GPl —起反应，在以EtOac Hex 1 2急骤层析之后得到346mg(85% ) 的白色固体。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 8. 0(1H, d, J = 8Hz, Asp H5)，7· 7(1H，dt, J = 8Hz,

1.5Hz, AspH4), 7. 45(m，4H，ArH), 7. 35 (1H, t, J = IHz, Asp H3)，7. 25 (5H, m, BnH) 7. 1 (1H, d,8. 5Hz, Asp H2)，，5. 5(3H，m，IS H2，Bn-CH2)，5. 05 (1H，t，J = 5Hz, IS H4)，4. 65 (1H，d，J =5. 5Hz，IS H3)，4. 1 (4H, m, ISl-H2 [α +β ], IS6_H2 [α+β]), 2. 4 (3Η, s, Asp-Acet-CH3) · 13C NMR (CDCl3 400ΜΗζ) δ 169. 76，165. 2，163. 6，150. 7，136. 9，135. 2，133. 0，132. 2，131. 9，

130.8，130. 3，130. 2，129. 2，126. 1,123. 9，122. 7,97. 7,86. 1,81. 1,78. 5,74. 7,73. 2,70. 8， 43. 9,20. 9. HRMS (EI)C29H26O9, [Μ+Η]+ 理论值 518. 4344，实测值 518. 4338. Anal. C29H26O9 理论 值 C 67. 19，H 5. 05 实测值 C :67· 35，H :5· 18。2-阿司匹林-5-(2-硝氧基-甲基)苯甲酸-异山梨醇酯31将苯酞(m.w. 134. 13g/mol，5. 03g = 37mmol)和二氯三苯基膦(m. w. 333. 19g/mol, 12. 3g = 38mmol)于180°C加热4小时，边加热边搅拌[3]。在4小时的过程中观察到颜色由 绿色变为棕色。TLC (己烷/乙酸乙酯2 1)显示3个斑点，NMR确定顶部斑点(Rf 0. 77) 为2-氯甲基苯甲酰氯，第二斑点(Rf 0. 57)为苯酞，底部斑点(Rf 0. 14)为三苯基膦。大 量的苯酞未反应。将2-氯甲基苯甲酰氯(图12) (m. w. 189. 04g/mol,600 μ 1)溶于二氯甲 烷(IOml)中。加入三乙胺(m. wlOl. 19g/mol, d = 0. 726g/ml,600y 1 = 4. 3mmol)并将 混合物冷却至O0C0 C加入化合物17 (m. w. 308. 14g/mol，0. 5298g = 1. 7mmol)并将混合物 在避光保存的同时于室温搅拌过夜。混合物(绿色)用HCl (2M，10ml) >5% NaHCO3(IOml) 和蒸馏水(IOml)洗涤并经硫酸钠干燥。浓缩混合物产生769. 5mg棕色/绿色油。将此 油以己烷/乙酸乙酯(2 1)色谱分离结果得到419. 4mg的棕色固体(Rf 0. 38) 0 1H 匪R δ (CDCL) 400MHz :2· 38 (3Η, s, OCOCH3), 4. 03 (4Η, m, ISH-I, ISH-I', ISH—6 禾Π ISH—6，)， 4. 66 (1Η, d, ISH-3) ,5. 04 (2Η, m, CH2Cl) ,5. 10 (1Η, ss, ISH-4)，5. 42 (2Η，m, ISH-2/H-5)， 7. 12 (1H, d, Ar-H)，7. 28 (1H, m, Ar-H)，7. 42 (1H, m, Ar-H)，7. 6 (3H, m, Ar-H)，8. 01 (2H, dd, Ar-H) · 13c 腿 ppm(隱)4画2 20. 51 (OCOCH3)，43. 95 (CH2Cl)，70. 15 (ISC-I)，72. 78 (ISC-6)， 74. 33 (ISC-5) , 78. 11 (ISC-2) , 80. 52 (ISC-4) , 85. 58 (ISC-3) , 122. 21 (Ar2C_2/ C-6)，123. 42，125. 65 (Ar2C_4)，128. 03 (Ar1CD，128. 07 (Ar1CD，130. 60 (Ar1C-S)，

46130. 73 (ArlC-I)，131. 43 (Ar1CD，133. 45 (Ar2C-5)，133. 92，138. 54，150. 25 (Ar2OCO)， 163. 12 (OCOArCH2ONO2)，165. 47 (ArOCOCH3)，169. 29 (ArC (0) OR)。将 400mg 溶于 CH3CN/ THF(6ml,4/2v/v)中并用 AgNO3 (m. w. 169. 87g/mol,0. 30g = 1. 7mmol)处理，回流 4 小时 之后在室温下搅拌过夜，与此同时避光保存。将混合物过滤并浓缩。将此产物在乙酸乙 酯(IOml)和水(2ml)中重建。有机相用水(3x2ml)、盐水(2ml)洗涤并经硫酸钠干燥。浓 缩，产生油状物，以己烷/乙酸乙酯(2 1)色谱分离结果得到95mg的黄蜡样物质。1H 匪R δ (CDCL) 400MHz :2· 38 (3Η, s, OCOCH3), 4. 01 (4Η, m, ISH-I, ISH-I', ISH—6 禾口 ISH—6，)， 4. 65 (1H, d, ISH-3) ,5. 02 (1H, t, ISH—4)，5. 41 (2H，m, CH2), 5. 86 (2Η, ss, ISH-2/H—5)， 7. 11 (1Η, d, Ar-H), 7. 28 (1Η, t, Ar-H), 7. 49 (2Η, q, Ar-H), 7. 61 (2Η, q, Ar-H), 8. 01 (1Η, d, Ar-H)，8. 10 (1Η, d, Ar-H). nC NMR ppm(CDCL) 400ΜΗζ :20· 51 (OCOCH3)，70. 37 (CH2ONO2)，

72.78 (ISC-I) , 73. 46 (ISC-6) , 74. 30 (ISC-5) , 78. 01 (ISC-2) , 80. 61 (ISC-4)， 85. 64(ISC-3)，122. 19 (Ar2C_2/C_6)，123. 40，125. 66 (Ar2C_4)，128. 76 (Ar1CI)， 129. 77 (Ar1CD，129. 85 (Ar1C-S)，130. 30 (ArlC-I)，131. 41 (Ar1CD，132. 44 (Ar2C-5)， 133. 25，133. 93，150. 23 (Ar2OCO)，163. 12 (OCOArCH2ONO2)，164. 71 (ArOCOCH3), 169. 28 (ArC(O) OR)。3-阿司匹林-5-(3-硝氧基-甲基)苯甲酸-异山梨醇酯32将3-氯甲基苯甲酰氯(m. w 189. 04g/mol，d = 1. 33g/ml，500 μ 1 = 3. 5mmol)溶于 二氯甲烷(IOml)中。加入三乙胺(m. w. 101. 19g/mol，d = 0. 726g/ml，600y 1 = 4. 3mmol) 并将混合物冷却至0°C。加入化合物17 (m. w. 308. 14g/mol,0. 511g = 1. 6mmol)，并将混 合物于室温搅拌过夜，与此同时避光保存。混合物用HCl (2M，10ml)、5% NaHCO3(IOml) 和蒸馏水(IOml)洗涤并经硫酸钠干燥。浓缩混合物产生1. 18g油。将此油以己烷/乙 酸乙酯(3 1)色谱分离结果得到903. 4mg的油(Rf 0.2)。1H匪R δ (CDCU 400MHz 2. 37 (3H, s, OCOCH3), 4. 06 (4H, m, ISH-I, ISH-I', ISH—6 禾Π ISH—6，) ,4. 65 (3H, ds, ISH-3 和 CH2Cl)，5. 03(1H, t, ISH-4)，5. 43(2H, dd, ISH-2，ISH-5)，7. 10(1H, d, Ar-H)，7. 32(1H, t, Ar-H)，7. 47 (1H, t, Ar-H)，7. 57 (2H, m, Ar-H)，8. 00 (2H, m, Ar-H)，8. 10 (1H, s, Ar-H). -C NMR ppm(CDCU) 400MHz 20. 49 (OCOgi3) ,45. 01 (CH2Cl) ,70. 41 (ISC-I)，72. 76 (ISC—6)， 74. 20 (ISC-5) , 78. 04 (ISC-2) , 80. 64 (ISC-4) , 85. 63 (ISC-3) , 122. 18 (Ar2C_2/ C-6)，123. 39，125. 67 (Ar2C_4) , 128. 61 (Ar1CD，129. 28 (Ar1CD，129. 36 (Ar1C-S)， 129. 52 (ArlC-I)，131. 41 (Ar1CD，133. 02 (Ar2C-5)，133. 93，137. 57，150. 20 (Ar2OCO)， 163. 16 (OCOArCH2ONO2)，164. 94 (ArOCOCH3)，169. 37 (ArC(O) OR)。将此油溶于 CH3CN/ THF(6ml,4/2v/v)中并用 AgN03(m. w. 169. 87g/mol，0. 67g = 3. 9mmol)处理，回流 4 小 时之后在室温下搅拌过夜，与此同时避光保存。将混合物过滤并浓缩。将此产物在乙酸 乙酯(IOml)和水(2ml)中重建。有机相用水(3x2ml)、盐水(2ml)洗涤并经硫酸钠干 燥。浓缩，产生油状物，以己烷/乙酸乙酯(1 1)色谱分离结果得到184. 3mg的黄蜡样 物质。1H 匪R δ (CDCl2) 400MHz 2. 38 (3H, s, OCOCH3), 4. 09 (4H, m, ISH-I, IsH-I', IsH-6 和 ISH-6，)，4· 65(1H，d, ISH-3) ,5. 05 (1H, t, ISH—4)，5. 5 (4H，dd, ISH-2, ISH-5 和 CH2)， 7. 12 (1H, d, Ar-H)，7. 29 (1H, t,Ar-H)，7. 50 (3H, m, Ar-H)，7. 65 (1H, d, Ar-H)，8. 01 (2H, broad s, Ar-H). -C NMR ppm (CDCU 400ΜΗζ :20· 51 (OCOCH3)，70. 37 (CH2ONO2)，72. 78 (ISC-I)，

73.46 (ISC-6) , 74. 30 (ISC-5) , 78. 01 (ISC-2) , 80. 61 (ISC-4) , 85. 64 (ISC-3)，122. 19 (Ar2C-2/C-6)，123. 40，125. 66 (Ar2C_4)，128. 76 (Ar1CD，129. 77 (Ar1CD，

129.85 (Ar1C-S)，130. 30 (ArlC-I)，131. 41 (Ar1CD，132. 44 (Ar2C-5)，133. 25，133. 93， 150. 23 (Ar2OCO)，163. 12 (OCOArCH2ONO2)，164. 71 (ArOCOCH3)，169. 28 (ArC(O) OR)。2-阿司匹林-5-(4-硝氧基-甲基)苯甲酸-异山梨醇酯33将4-氯甲基苯甲酰氯(m. w 189. 04g/mol，650 μ 1)溶于 dichloromethane (IOml) 中。加入三乙胺(m.w. 101. 19g/mol, d = 0. 726g/ml,600y 1 = 4. 3mmol)并将混合物 冷却至0°C。加入化合物17 (m. w. 308. 14g/mol，0. 5320g = 1. 7mmol)，并将混合物于 室温搅拌过夜，与此同时避光保存。混合物用HCl (2M，10ml)、5% NaHCO3(IOml)和蒸 馏水(IOml)洗涤并经硫酸钠干燥。将混合物浓缩并以己烷/乙酸乙酯(2 1)色谱 分离结果得到 IOOmg 的白色固体原药。1HNMR δ (CDCL) 400MHz 2. 35 (3Η, s, OCOCH3)，

4.04 (4H, m, ISH—1，IsH—1，，IsH-6 禾口 ISH—6，)，4. 6 (4H，m, ISH—3 禾口 Qi2Cl, imp),

5.04 (1H, d, ISH-4) ,5. 42 (2H, t, ISH-2，ISH-5)，7. 09 (1H，d, Ar-H) ,7. 26 (1H, t，Ar-H)， 7. 47 (2H, m, Ar-H) ,7. 51 (1H, q, Ar-H)，8. 00 (1H, d, Ar-H)，8. 06 (2H, m, Ar-H). -C NMR ppm(CDCL) 400MHz 20. 51 (OCOCH3) ,44. 87 (CH2Cl) , 70. 47 (ISC-I) , 72. 76 (ISC-6)， 74. 11 (ISC-5)，78. 05 (ISC-2)，80. 67 (ISC-4)，85. 64 (ISC-3) , 122. 22 (Ar2C_2/ C-6)，123. 40，125. 65 (Ar2C_4)，128. 53 (Ar1CD，128. 96 (Ar1CD，129. 77 (Ar1C-S)，

130.16 (ArlC-I)，130. 56 (Ar1CD，131. 43 (Ar2C-5)，139. 91, 142. 23，150. 23 (Ar2OCO)， 163. 14(OCOArCH2ONO2)，164. 91 (ArOCOCH3)，169. 31 (ArC(O)OR)。将此固体原药溶于 CH3CN/ THF(6ml,4/2v/v)中并用 AgNO3(m. w. 169. 87g/mol，75mg = 0. 4mmol)处理，回流 4 小时之 后在室温下搅拌过夜，与此同时避光保存。将混合物过滤并浓缩。将此产物在乙酸乙酯 (IOml)和水(2ml)中重建。有机相用水(3x2ml)、盐水(2ml)洗涤并经硫酸钠干燥。浓 缩，产生油状物，以己烷/乙酸乙酯(2 1)色谱分离结果得到28. 3mg的灰白色固体。1H 匪R δ (CDCL) 400MHz :2· 35 (3Η, s, OCOCH3), 4. 04 (4Η, m, ISH-I, ISH-I', ISH-6 禾口 ISH—6，)， 4. 62 (1H，d, ISH-3)，5. 01 (1H, t, ISH-4)，5. 41 (2H, m, CH2)，5. 48 (2H, s, ISH-2/H-5)， 7. 09 (1H, d, Ar-H)，7. 31 (1H, t, Ar-H)，7. 48 (2H, d, Ar-H)，7. 55 (1H, t, Ar-H)，8. 00 (1H, d, Ar-H)，8. 10 (2H, d, Ar-H)。-C 匪R ppm(CDCU) 400MHz 20. 51 (OCOCH3)，70. 44 (CH2ONO2)， 72. 76 (ISC-I) , 73. 18 (ISC-6) , 74. 23 (ISC-5) , 78. 02 (ISC-2) , 80. 65 (ISC-4)， 85. 65 (ISC-3) , 122. 19 (Ar2C_2/C_6) , 123. 41, 125. 66 (Ar2C_4) , 128. 17 (Ar1CI)， 129. 85 (Ar1CD，129. 92 (Ar1C-S)，131. 41 (ArlC-I)，133. 93 (Ar1CD，137. 19 (Ar2C-5)， 150. 24 (Ar2OCO)，163. 14 (OCOArCH2ONO2)，164. 75 (ArOCOCH3)，169. 29 (ArC(O) OR)。2-阿司匹林-5-(硝氧基)_醋酸-异山梨醇酯34向2-阿司匹林-异山梨醇酯17(0.49g，1.6mmOl)的二氯甲烷(IOml)溶液中加 Λ DCC(0. 33g, 1. 6mmol), DMAP(0. 02g,0. 16mmol)和硝氧基乙酸(0. 19g，1. 6mmol)。将混 合物在室温下搅拌过夜之后过滤并用HCl(2xl0ml，0. 1M)、NaHCO3饱和水溶液(2x10ml) 和水(2x10ml)洗涤滤液。经无水Na2SO4干燥后，在真空中除去二氯甲烷得到油状粗制 品。通过以己烷和乙酸乙酯(5 2)作为洗脱剂经硅土凝胶柱层析纯化得到无色油状化 合物 23(0. 38g)。IRvmax (film) cnT1 :1759. 0 禾Π 1727. 5 (C = 0)，1643. 6 (NO2)，1287. 7 (NO2)， 1256. 3 (C (0) 0R,芳族的)，1193. 5 (C-O-C) · HRMS 理论值 411. 0802 (M+)，实测值(M+) · δ H(400MHz ；CDCL3) 2. 36 (3H, s, OCOCH3), 2. 68 (1H, d, J 7. 52Hz, IS—H)，3. 61 (1H，q, J6.04，3. 52 和 6Hz, IS-H)，3. 92 (1H，q, J 6. 04，3. 52 和 6Hz, IS-H)，4. 12 (2H，m，IS-H2),

4.33(lH，m，IS-H2). 4. 58 (1H, d, J4Hz, IS-H) ,4. 67 (1H, t, J 5 和 5. 04Hz, IS-H) ,5. 44 (2Η, s, OCH2O)，7. 11 (1Η, d, J 8. 04Hz,Ar-H)，7. 33 (1H, t, J 8 和 7. 52Hz,Ar-H)，7. 59 (1H, t, 7. 06 和 8. 26Hz, Ar-H), 8. 01 (1Η, d, J 6. 52Hz, Ar-H). δ 13C(100MHz ；CDCL3) :20· 91 (OCOCH3)，(CH2)， 72. 36 (IS-C) ,73. 41 (IS-C) ,73. 69 (IS-C) ,78. 96 (IS-C) ,82. 04(IS_C)，85· 64 (IS-C)，

122.77 (ArC-I)，123. 89，126. 07，131. 81 和 134. 31 (芳族次甲基)，150. 74 (CO)， 163. 51 (ArOC (O)Me)，169. 59 (ArC (O) OR)。2-阿司匹林-5-单硝酸-异山梨醇酯ISMNA向 IS-5-MN(5g，26. 65mmol)的甲苯(100ml)溶液中加入三乙胺(5. 52ml, 3. 96mmol)和乙酰基水杨酰氯(6. 31g，31. 74mmol)。使反应物返回到室温并搅拌6小时， 之后用水(2x50ml)、HCl (lM，2x50ml)、NaHCO3 饱和水溶液(2x50ml)和盐水(IOOml)洗涤。 有机相经Na2SO4干燥并在真空中除去溶剂得到油状产品。将此产品从乙醇中结晶得到

5.42g 白色晶体产品。(58. 05% )熔点 82-840C ο IRvmax(KBr) 1757. 6 和 1733. 4 (C = 0)， 1651. 8 (NO2)，1261. 4 (C(O) OR,芳族的)，915. 5 (ONO2) cnT1. HRMS 理论值376. 0645 (M++23)， 实测值376. 0640(M++23). 1H NMR δ (CDCl3) :2· 37 (3Η，s，OCOCH3)，3· 93 (1Η，dd，J 6.0，11. 5 和 6·0Ηζ，IS6a-H),4. 09 (3Η, m, ISlH [α β]和 IS6H[3])，4. 58 (1H, d, J 4. 5Hz, IS3-H)， 5. 03 (1H, t, J 5. 0 和 5. 5Hz, IS4-H)，5. 38 (1H, m, IS5-H)，5. 45 (1H, d, J 3. OHz, IS2-H)，

7.12 (1H, d, J 8. 0Hz, Ar-H)，7. 33 (1H, t, J 7. 5 和 8. OHz, Ar-H)，7. 60，(1H, t, J 7. 5 和

8.0Hz, Ar-H), 8. 01 (1H, d, J 7. 5Hz, Ar-H). 13C 匪R ppm(CDCl3) 20. 40 (OCOCH3)，68. 88 和 72. 84 (ISC-1 禾口 ISC-6)，77. 50 (ISC-5)，80. 83 (ISC-4) ,81. 08 (ISC-2)，122. 19 (ArC-I)，

123.41，125. 61，131. 37，133. 92 (芳族次甲 S ), 150. 24 (ArC-2), 163. 09 (ArOCO (Me)), 169. 17 (ArC(O)OR)。实验方法使用血浆/酶溶液进行水解研究通过用含磷酸盐缓冲剂ρΗ 7. 4的血浆稀释制备合并的血浆/血清溶液(4ml)(例 如对于10%溶液，将0. 4ml的血浆/血清加入到3. 6ml的磷酸盐缓冲剂ρΗ 7. 4中)。在血 浆/血清样品以37 士 0. 5°C平衡之后加入100μ 1试验化合物在乙腈中的原液(Ixl(T4M)并 在指定的时间间隔移出250 μ 1等分试样。将样品转入装有500 μ 1的2% w/vZnS04. 7H20 的溶液(水乙腈，1 1) 1.5ml Eppendorf管中。将试管涡动2分钟，然后在室温下以 10，OOOrpm离心3分钟。吸出上清液并通过HPLC进行分析。参考当天在相同的浓度范围和在 相同的实验条件下作的标准曲线测定试验化合物和代谢物的浓度。为了模拟药物肠吸收之 后通过期间的条件将所选择的化合物在源自人肝(HLM)和肠上皮细胞(HIM)的微粒体的存 在下在磷酸盐缓冲剂中于37°C温育。还以RPHPLC通过测量介质中药物和代谢物的浓度的 时间函数测定这些酯在这些条件下的代谢走向。参与的酶的同一性通过在血浆(BuChE)的 情况下使用纯化的酶和通过在对羧酸酯酶的BuChE和BNPP的酯酶特异性抑制剂-isoOMPA 的存在下重复水解实验证实。采用Ellman测定法测定血浆和微粒体的样品的BuChE活性 (Ellman 等，1964)。HPLC 操作使用由Empower软件控制的Waters 600泵和控制器、Waters 717自动取样器和 Waters 2996光二极管矩阵检测器构成的系统进行高压液相色谱。使用Hichrom Nucleosil

49C18柱(4. 0x250mm)。使用之前将移动相过滤并在整个检测期间用氦喷射。最终所用的梯 度法如下表1 用于水解检测的梯度法 针对线性、精确度和对于LOQ和LOD代谢物验证该方法。研究出一种对阿司匹林和水杨酸良好分离的方法是一项漫长的工作，因为最初选 择spherisorb ODS C18柱以及缓冲剂pH 3. 19产生拖尾和不良分离(选择pH 3. 19的缓 冲剂是因为它接近于它们的PKa-阿司匹林是3. 5而水杨酸是2. 97[2])。该问题最后通过使 用hichromnucleosil柱和pH 2. 5缓冲剂来解决。由于阿司匹林是一种pKa为3. 5的弱酸， 将缓冲剂PH降低至其pKa下则因为化合物变得更疏水而能减少滞留。Tnucleosil柱得到 优良的峰形和两种化合物的拆分。最初使用一水合物盐，其在18分钟产生大的缓冲剂峰。 使用二水合物盐消除了该峰。尽管在接近该工作的尾端时一些大的缓冲剂峰又开始出现。还有测定血小板凝集抑制、TXB2血小板GP2B3A表达、MDA的方法以及证明这些主 要化合物具有阿司匹林样活性的相应的数据。全血凝集研究将500 μ 1等分试样的血液与500 μ 1的生理盐水混合并在Chrono-Log全血凝集 测定仪型号591/592的温育孔中于37°C温育10分钟。然后将样品转入到检测孔中，建立基 线并加入适宜体积的试剂。用记录在图表记录仪上的阻抗输出监测6分钟内的凝集。检测 抑制剂时，在加入刺激剂之前(边加边搅拌10分钟)将全血用在DMSO中的适宜浓度的抑制 剂于37°C预温育指定的时间长度。采用了三种不同的聚集试剂，AA(0. 5mM),ADP(IOyM)和 胶原蛋白(5yg/ml)。在观察到在抑制剂的存在下而没有凝集反应的情况下采用没有抑制 剂存在进行的对照实验。高浓度的DMS0(0.25%以上)能诱导血小板胞质的离子化钙的浓 度依赖性变化。在各实验之前采用PRP进行控制获得正常的聚集反应。还将样品用10 μ 1 DMSO于37°C温育10分钟以确保它对凝集反应没有抑制作用。检测ISAS的两种代谢物水 杨酸和异山梨醇以确定它们是否对血小板具有抑制作用。在该模型中ISAS表现出在对所 有的凝集刺激的血小板凝集的抑制中比阿司匹林或ISDA明显的更大的效力。富含血小板的血浆血小板凝集从研究之前至少14天没有服用任何已知影响血小板功能的药物的健康志愿者 身上收集血液。如前所述由血液制备富含血小板的血浆(PRP)和洗涤过的血小板悬浮液 (2. 5xl08 血小板 /ml)。通过如前所述的光集合度测定测量血小板凝集。简而言之，将PRP和洗涤过的血钙的生物发光-凝集测定仪(Chronolog Corp, Havertown, PA, USA)、和(BIO/DATA公司)中并在加入凝集试剂之前于37°C温育10分钟， 边加边以900r. p. m搅拌。凝集由添加激动剂启动，并通过Aggro-Link软件监测至少6分 钟。对于使用抑制剂的实验，凝集在用这些化合物预温育10分钟之后启动。为研究ADP的凝集效力，作出浓度-反应(0.3-10UM)曲线。还用不同浓度的胶原 (3-5yg/ml)诱导血小板凝集。激动剂的次最大(submaximal)浓度，即产生最大凝集的约 95%的浓度用来研究抑制剂的凝集作用。结果以最大光透射的变化表示，100%表示仅含血 小板介质的光透射。TXB2合成的抑制阿司匹林通过减弱环加氧酶介导的PGH2合成来抑制血小板凝集，其在细胞中通 过血栓素合酶转化为强效的凝集剂TXA2。TXA2非常容易消失并且不适于直接测量但其代谢 物TXB2通常被认为提供有用的母体指数。组织的体内或体外阿匹林治疗反映在TXB2的抑 制上。为了将本发明的化合物与阿司匹林在这方面比较让未处理的全血在阿司匹林或试验 化合物的存在下在1小时过程内于37°C凝结。然后将样品离心。收集血清并用得自Cayman Chemicals的酶联免疫吸附测定(ELISA)试剂盒进行TXB2测量。实验自产生TXB2合成完 全抑制的值开始以递减浓度的阿司匹林进行。在这些检测中ISAS明显比阿司匹林更有效， 这反映在低的IC5tl上。流细胞计数法为了分析个体的血小板表面上的表达和使由样品制备操作所引起的血小板活化 最小化，不采用搅拌或涡流步骤。通过流细胞计数法测量在存在和不存在抑制剂下血小板 表面上的活化GPIIb/IIIa和P-选择蛋白的丰度。血小板样品首先用激动剂胶原蛋白或 ADP活化。当血小板凝聚达到50%最大光透射时通过用生理盐水10倍稀释来终止反应。 静止的血小板用作对照。在大多数实验中，在加入激动剂之前将血小板用抑制剂预温育 IOmin0然后在饱和浓度(lOyg/ml)的P-选择蛋白(CD62P-APC)的存在下将血小板样品 在黑暗中不搅拌于室温下温育5分钟。用与上述相同浓度下的PAC-I单克隆抗体测量活化 的GPIIb/IIIa血小板受体。PAC-I特异性识别在血小板上或血小板附近高亲和性活化血小 板的GPIIb/IIIa复合物的表位5。温育之后，将样品在FACS Flow流体中稀释并在5min内 使用BD FACSArray (BDBiosciences, Oxford,UK)分析。流细胞计数在之前描述的单染血小 板样品上进行3。安装仪器测量尺寸(前向散射)、粒度(侧向散射)和细胞荧光。描绘前 向散射和侧向散射的二维分析门控以便包括单个血小板并排除血小板聚集和微粒。通过分 析个体的血小板的荧光测量抗体的结合。在校正细胞自身荧光之后测定平均荧光强度。对 于各样品，采用对数尺度(logarithmic scale)进行荧光分析。得到10，000个人的荧光柱 形图。采用Cytometer RXP软件进行数据分析并以任意单位的对照荧光的百分比表示。用于水解和阿司匹林释放测量的生物样品的制备通过静脉刺入Li-肝素Sarstedt Monovette试管(9ml)内收集人血样。通过以 10，OOOrpm离心血液5分钟获得血清样品并以等分试样冷冻直至需要检测。将合并的人肝 微粒体(HLM)用磷酸盐缓冲剂pH7. 4(0. 1M)稀释至5ml得到2mg/ml的原液。将等份试样 冷冻直至需要检测。将合并的人肠微粒体(HIM)用磷酸盐缓冲剂pH 7.4(0. 1M)稀释至5ml 得到80μ g/ml的原液。将等份试样冷冻直至需要检测。

51

胆碱酯酶活性通过Ellman方法(Ellman等，1964)用分光光度计(405nm)于37°C测定HLM和 HIM中的丁酰胆碱酯酶(BChE)活性。使用丁酰胆碱酶碘化物(BTCI) (0. 5mM)作为底物。反 应在最终体积为250 μ 1的96孔平皿中进行。开始时将磷酸盐缓冲剂ρΗ 8. 0 (0. 1Μ)和微 粒体混合并温育30分钟。加入DTNB (0. 3mM)和BTCI并测量反应。还采用对微粒体进行超 声破裂(4x5sec)并在间隔之间置于冰上1分钟进行检测。这样确保微粒体对试剂的渗透 开放[5]。根据等式1计算其活性

酶活性(μπιοΙ/L/min)=样品-空白等

10.6 (绝对系数)表2显示了带编号的化合物和以初始酯摩尔浓度的百分比表示的阿司匹林的量， 其中初始酯浓度是在将候选物酯加入到缓冲的人血浆之后于37°C ρΗ 7. 4 (磷酸盐缓冲剂) 下在峰值测量的阿司匹林产生。表2 在试验动物血浆中的检测结果用豚鼠、仓鼠、兔和猴血浆研究2-阿司匹林酯-5-水杨酸-异山梨醇酯2(0. ImM) 的定性水解筛选。该检测的目的是确定生物检测和临床前开发的合适种类。该结果还可预 见证实己经鉴别的人酶的作用，因为这些不同地分布在实验动物中。表3 用不同的种类进行2-阿司匹林酯-5-水杨酸-异山梨醇酯的水解 一旦梯度法被成功地发展在50%兔血浆中进行2的水解，因为兔是一种用于血小 板凝集研究的有效模型。Ellman检测以1. 1 μ mol/L/min显示了 BChE活性。结果表明仓鼠 和猴将成为临床前检测的合适试验对象。由于源自这些种类的血浆具有与人相似的BuChE 水平，因而酶在人代谢中的作用也得到支持。在肠或肝微粒体的存在下2-阿司匹林酯-5-水杨酸-异山梨醇酯、ISAS (2)的水 解结果在人血浆中的水解研究表明ISAS(2)是一种成功的阿司匹林前药。该工作旨在将 分析扩大至包括肝和肠微粒体的制备以便评价在主要在胃上皮细胞和随后在肝中吸收相 期间在其它组织中将发生多少阿司匹林释放。当在人肝微粒体和人肠微粒体的存在下对药 物进行温育时分别产生9 μ M和56 μ M的阿司匹林(图13)和(图14)。这就提出了问题这 是否应归于BChE或其它酶的存在，因为尽管人血液只含丁酰胆碱酯酶但肝和肠上皮细胞 也含羧酸酯酶(CE)-主要是肝内的CE-I和肠内的CE-2。因此在加入前药之前将微粒体制 剂用异-OMPA —种确定的BChE抑制剂预温育以便提供充足的时间抑制可能已经存在于微 粒体制剂中的任何BChE。然后如前所述进行水解分析以观察对阿司匹林产生什么作用(如 果有的话)。使用特异性BChE抑制剂没有削弱阿司匹林的产生表明涉及一些其它的酶。对 两种微粒体制剂进行Ellman检测以确定BChE以什么水平存在(如果有的话)。仅发现有 极小的量(表3. 1)，不可能是高水平阿司匹林产生的结果。表4 对于HLM和HIM的BChE活性结果 空白雌性血浆=14. 98μ mol/L/min。血浆含大约5mg/L BChE[5]，因此这是

560. 0125 μ g/ml BChE 的等同物。采用兔肝羧酸酯酶，测量药物的水解，产生5. 99 μ M阿司匹林(图18)-相似于HLM 的水平。在加入药物之前将BNPP —种已知的羧酸酯酶抑制剂用HIM和HLM温育10分钟以 便破坏羧酸酯酶活性。观察到阿司匹林产生明显下降，在60分钟之后药物还没有消失。可 以得出结论ISAS是CE-I和CE-2以及BuChE的底物。这些酶属于相同的族但在底物特异 性方面有显著的区别。例如CE酶对带正电荷的底物如那些BuChE喜爱的底物包括胆碱酯 类的水解无效。这些酶一般不分在同一组。令人惊奇地在ISAS的情况下，存在于HIM制剂 中的CE-2表现出与BuChE相同的特异性和功效，是一种阿司匹林释放的良好载体。结果表 明一种以上的酶能使阿司匹林自化合物释放。表5 用ISAS进行的采用不同的生物样品的阿司匹林产生的对比

不同的生物样品的阿司匹林产生的对比

57 2-阿司匹林-5-(4-硝氧基-甲基)苯甲酸-异山梨醇酯22的水解结果表7 =NO位置对阿司匹林产生的影响

生物来源2-硝酸酯(5)3-硝酸酯(4)4-硝酸酯(6)(μ Μ)(μ Μ)(μ Μ)50%人血浆10. 3262HIM (80 μ g/ml)21. 7209. 7非异山梨醇型参照阿司匹林酯类的水解结果对两种非异山梨醇型阿司匹林酯，即2-甲氧苯基-2-乙酰氧苯甲酸酯(guaicol 酯)和2-乙酰氧苯甲酸苯酯在人肠微粒体(40yg/ml)中的水解进行评价。这些酯没有一 种在人血浆中充当阿司匹林前药，即人血浆酯酶的作用不使阿司匹林从这些酯中释放。表8在HIM中非异山梨醇型阿司匹林酯的阿司匹林产生

生物来源

Guaicol阿司匹林酯

V

n^V OMe

2-乙酰氧笨甲酸苯基酯

V

(μΜ)

HIM (40 μ g/ral) HIM (20 μ g/ral)

0. 5 (μ Μ)

7.7 (μ Μ) 5. 3 (μ Μ)

苯基阿司匹林酯与人肠微粒体接触产生数量较少的阿司匹林，表明对于这些底物 CE-2优先性与BuChE略微不同，在BuChE的存在下发生水解但不放出阿司匹林。然而，相对 于ISAS和硝氧基甲基类似物几乎没有阿司匹林产生。换而言之这些化合物在人血浆中不 是阿司匹林前药而是在CE-2存在下的无效阿司匹林前药。该数据说明CE-2和本发明前药 之间的相互作用在有效的阿司匹林产生的发生方面是特异性的。表9 由2-阿司匹林酯-5-水杨酸-异山梨醇酯和2-阿司匹林酯_5_ (3-硝氧基 甲基)苯甲酸-异山梨醇酯产生的阿司匹林量的对比 参考文献Albert, Α. 1958.Chemical aspects of selective toxicity. Nature,182, 421-422Burton, D. J. and Koppes, W. M. 1975. Cleavage of carboxylic acid esters to acid chlorides with dichlorotriphenylphosphorane.J.Org. Chem 40, No 21, 3026-3032.Carini M, Aldini G, Orioli M, Maffei Facino R. In vitro metabolism of a nitroderivative of acetylsalicylic acid(NCX4016)by rat liver :LC and LC-MS studies. J Pharm Biomed Anal. 2002 Aug 1 ；29(6) :1061_71.Cena C, Lolli ML, Lazzarato L, Guaita E, Morini G, Coruzzi G, McElroy SP, Megson IL, Fruttero R, Gasco A.2003.Antiinflammatory, gastrosparing, and antiplatelet properties of new NO—donor esters of aspirin.Cena C, Lolli ML, Lazzarato L, Guaita E, Morini G, Coruzzi G, McElroy SP, Megson IL, Fruttero R, Gasco A. Antiinflammatory, gastrosparing, and antiplatelet properties of new NO-donor esters of aspirin. 2003 J Med Chem. Feb 27 ；46 (5) 747-54.Chan AT, Giovannucci EL, Meyerhardt JA,Schernhammer ES, Curhan GC, Fuchs CS.2005. Long-term use of aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of colorectal cancer. JAMA. Aug24 ；294 (8) :914_23·

Corazzi T， Leone M， Maucci R， Corazzi L， Gresele P.2005 Direct and irreversible inhibition of cyciooxygenase-1 by nitroaspirin (NCX 4016).J Pharmacol Exp Ther· 315(3) :1331_7·Cryer B. 2002 Gastrointestinal safety of low-dose aspirin. Am J Manag Care. Dec ；8 (22 Supp 1) :S701_8.Cryer B & Feldman Μ. Effects of very low dose dally, long-term aspirin therapy on gastric, duodenal, and rectal prostaglandin levels and on mucosal injury in healthy humans.Gastroenterology. 1999 Jul ；117(1) 17-25.Ellman,GL,Courtney,KD,Andres JR,V. and Featherstone,R. M. (1961)A new and rapid colorimetric determination of acetylcholinesterase activity. Biochemical Pharmacology 7，88—95·Etminan M， Gill S, Samii A. 2003. Effect of non-steroidal anti—inflammatory drugs on risk of Alzheimer s disease !systematic review and meta-analysis of observational studies. BMJ. Jul 19 ；327 (7407) 128.Fiorucci S et al， Gastrointestinal safety of NO-aspirin(NCX-4016) in healthy human volunteers a proof of concept endoscopic study. Gastroenterology. 2003(3) :600_7.Fiorucci,S. and Del. Soldato,P. (2003)NO-aspirin :mechanism of action and gastrointestinal safety. Digestive and liver Disease 35 (suppl 2),9-19.Gilmer J. F. Gilmer JF, Murphy MA, Shannon JA, Breen CG， Ryder SA, Clancy JM. et al 2003，Single oral dose study of two isosorbide-based aspirin prodrugs in the dog. Pharm. Pharmacol. 55,10,1351-7.Gilmer J. F. , Moriarty LM, Lally MN, Clancy JM. 2002. Isosorbide-based aspirin prodrugs. II. Hydrolysis kinetics of isosorbide diaspirinate. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 16(4-5). 297-304.Gilmer JFiMoriarty LMiClancy JM. 2007. Evaluation of nitrate-substituted pseudocholine esters of aspirin as potential nitro-aspirins. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007 Jun 1 ；17(11) :3217_20. Epub 2007 Mar 12.Gilmer JF, Moriarty LM, McCafferty DF, Clancy JM. 2001. Synthesis, hydrolysis kinetics and anti-platelet effects of isosorbide mononitrate derivatives of aspirin. Eur J Pharm Sci. Oct ；14(3) 221-7.Jones G.，1985. Decreased toxicity and adverse reaction via prodrugs. In Bundgaard H. , (Ed.)Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam,199-241.Jurasz, P.，Stewart, M. W.，Radomski, Α.，Khadour, F.，Duszyk, Μ. & Radomski, Μ.W. (2001). Role of von Willebrand factor in tumour cell-induced platelet aggregation !differential regulation by NO and prostacyclin. British Journal of Pharmacology,134，1104—12.Kelly JP，Kaufman DW，Jurgelon JM，Sheehan J，Koff RS，Shapiro S. 1996.Risk of aspirin-associated major upper-gastrointestinal bleeding with enteric-coated or buffered product. Lancet. Nov23 ；348 (9039) :1413_6·Laheij RJ，2001，Helicobacter pylori infection as a risk factor for gastrointestinal symptoms in patients usingaspirin to prevent ischaemic heart disease. Aliment Pharmacol Ther，15 :1055—9.Levin RI. et al 2004 Theriac found Nitric oxide-aspirin and the search for the universal cure. J Am CollCardiol. 44,642-3.Li, B.，Sedlacek，M.，Manoharan, I.，Boopathy，R.，Duysen，Ε. G.，Masson，P. and Lockdridge,0. (2005)Butyrylcholinesterase, paraoxonase,and albumin esterase,but not carboxylesterase,are presentin inhuman plasma. Biochemical Pharmacology 70， 1673-1684.Mashita et al, Taniguchi M.，Yokota Α.，Tanaka Α.，Takeuchi K.，2006 Oral but Not Parenteral AspirinUpregulates C0X—2 Expression in Rat Stomachs Digestion 73， (2-3)，143-132.Morgan G. ，2003， A quantitative illustration of the public health potential of aspirin. Med Hypotheses 60 :900_2·Moriarty,L. M. (2002)Studies in the synthesis and in vitro hydrolysis of novel aspirin prodrugs. Ph. D thesis, Trinity College Dublin 2, Ireland.Moriarty LM,Lally MN，Carolan CG，Jones M，Clancy JM，Gilmer JF. Discovery of a true aspirin prodruR. JMed Chem. 2008 Dec 25 ；51 (24) :7991_9·Newton, J. L. , Johris,C. E. May, F. E. B 2004. The ageing bowel and intolerance to aspirin. Alimentarypharmacology & thera peutics.19(1) :39_45·Nielsen NM, Bundgaard，H. 1989. Evaluation of glycolamide esters and various other esters of aspirin as trueaspirin prodrugs. J Med Chem. 32(3) 727-34.Pedersen A. K. & FitzGerald G· A· 1984 Dose-related kinetics of aspirin. Presystemic acetylation of plateletcyclooxygenase. N Engl J Med. 311,1206-11.Qu SY, Li W, Chen YL, Sun Y, hang YQ, Hong Τ. , 1990. The physiologic disposition and pharmacokinetics ofguaiacol acetylsal icylate in rats. Yao Xue Xue Bao 25，664-669.Radomski, A. ， Stewart, M. W. ， Jurasz, P. & Radomski, Μ. W. (2001). Pharmacological characteristics of solid-phase von Willebrand factor in human platelets. British Journal of Pharmacology，134，1013—20·Soars, M. G. ，Burchel 1, B. and Riley, R. J. (2002) In vitro analysis of human drug glucuronidation and predictionof in vivo metabolic clearance. Journal of Pharmacology and Experimental therapeutics 301，382—390·St Pierre T，Jencks WP. 1968 Intramolecular catalysis in the reactions of nucleophilic reagents with aspirin. JAm Chem Soc.Jul 3 ；90 (14) :3817_27·Tesei A，Ricotti L，Ulivi P，Medri L，Amadori D，oli W. Tesei A et al. 2003.

61NCX 4016， a nitric oxide-releasingaspirin derivative, exhibits a significant antiproliferative effect and alters cell cycle progression inhuman colon adenocarcinoma cell lines. 2003. Int J Oncol 22 (6) 1297-302. Gilmer J. F. et al 2003，Pharm. Pharmacol. 55，10，1351-7.Vel zquez C，Praveen Rao PN，Knaus EE. 2005. J Med Chem. 2005 Jun 16; 48 (12) 4061-7. Novel nonsteroidalantiinflammatory drugs possessing a nitric oxide donor diazen—l-ium—l，2—diolate moiety :design， synthesis, biological evaluation, and nitric oxide release studies. J Med Chem. Jun 16 ；48 (12) 4061-7.Walker J，Robinson J，Stewart J，Jacob S. 2007 Does enteric-coated aspirin result in a lower incidence ofgastrointestinal complications compared to normal aspirin Interact Cardiovasc Thorac Surg. Aug ；6 (4) 519-22.Williams F. Μ,1989. Williams FMiMoore U,Seymour RAiMutch EMiNicholson E， Wright PiWynne H，BlainPG，Rawlins MD. 1989. Benorylate hydrolysis by human plasma and human liver. Br. J. Clin. Pharmacol. 28, 703-8.

具有如通式(I*)中所示通式结构的阿司匹林异山梨醇酯化合物其中Y为C1 C8烷基酯、C1 C8烷氧基酯、C3 C10环烷基酯、芳基酯、C1 C8烷基芳基酯或 C(O)OR环，其中R环为含至少一个取代环系碳的杂原子的5 元芳香环或非芳香5 元环，其可不被取代或被至少一个释放一氧化氮的基团取代。FPA00001186235500011.tif

2.具有如通式(I)中所示通式结构的阿司匹林异山梨醇酯化合物其中Y为 C1-C8烷基酯、C1-C8烷氧基酯、C3-C10环烷基酯、芳基酯或C1-C8烷基芳基酯，其可不被取 代或被至少一个释放一氧化氮的基团取代。

3.根据权利要求1或2的化合物，其中释放一氧化氮的基团包括硝酸酯、C1-C8烷基硝 酸酯、C3-C10环烷基硝酸酯或C1-C8烷基硝酸酯。

4.根据权利要求1的阿司匹林异山梨醇酯化合物，其具有如通式(I)中所示通式结构，其中Y为 C1-C8烷基酯或C1-C8烷氧基酯，其可不被取代或被ONO2取代；或 C3-C10环烷基酯或C1-C8环烷氧基酯，其可不被取代或被ONO2取代；或 未取代或取代的芳基酯、烷基芳基酯、苯甲酸酯、烟酸酯、噁唑甲酸酯、异噁唑甲酸酯、 噻二唑甲酸酯基团，其可被包括下列中的至少一个基团取代轻基、-Cl、-Br、C1-C8烷基、 苄基、C「C8 烷氧基、苄基氧基、-NHC(O)R, -NH2、-NO2、-ONO2、-(CH2) n0N02、-OC (0) [ (CH2) J 环 ONO2, -OCOArONO2, -OCOAr (CH2)nONO2 或 C1-C5 卤代烧基酯，其中R为C1-C8烷基或C1-C8烷氧基基团，η = 1-8，m = 3_10。

5.根据权利要求1或4的阿司匹林异山梨醇酯化合物，其具有如通式(I)中所示通式 结构， 其中Y为C1-C8烷基酯或C1-C8烷氧基酯，其可不被取代或被ONO2取代；或 未取代或取代的芳基酯、烷基芳基酯、苯甲酸酯、烟酸酯、噁唑甲酸酯、异噁唑甲酸酯、 噻二唑甲酸酯基团，其可被包括下列中的至少一个基团取代羟基、-Cl.-BinC1-C8烷基、苄 基、C1-C8 烷氧基、邻-苄基氧基、-NHC(O)R, -NH2、-NO2、-ONO2、-(CH2) n0N02、-OC (0) [ (CH2) J 环 ONO2、-OCOArONO2、-OCOAr (CH2)nONO2 或 C「C5 卤代烷基酯，其中R为C1-C8烷基或C1-C8烷氧基基团，η = 1-8，m = 3_10。

6.根据权利要求1或4的化合物，其具有如通式(I)中所示的通式结构， 其中γ为C1-C8烷氧基酯，其可不被取代或被ONO2取代；或 未取代或取代的苯甲酸酯或烟酸酯基团，其可被包括下列中的至少一个基 团取代羟基、-Cl、-Br、C1-C8烷基、苄基、C1-C8烷氧基、邻-苄基氧基、-NHC(O) R、-NH2、-NO2、-ONO2、-(CH2) n0N02、-OC(O) [ (CH2)m]环 ONO2、-OCOArONO2、-OCOAr (CH2)nONO2 或 C1-C5卤代烷基酯，其中R为C1-C8烷基或C1-C8烷氧基基团，η = 1-8，m = 3_10。

7.根据权利要求1或4的化合物，其具有如通式(I)中所示的通式结构，其中Y为未取代或取代的苯甲酸酯或烟酸酯基团，其可被下列基团中的至少一个取 代羟基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、邻-苄基氧基、-(CH2)nONO2 (η = 1-8)、C3-C10环烷基酯 或卤代烷基酯。

8.根据权利要求4至7的化合物，其中卤代烷基酯的卤素取代基为Cl、Br或F。

9.根据前述权利要求任一项的化合物，其中Y选自

10.根据权利要求9的化合物，其中Y选自

11.根据前述任一项权利要求的化合物，其具有如通式(I)中所示的通式结构 其中Y为未取代或取代的苯甲酸酯或烟酸酯基团，其可被下列基团中的至少一个取 代羟基、-Cl、甲基、邻-苄基氧基、甲氧基、-NHC (0) CH3、-OC (0) CH2Br、-NO2、-CH2ONO2，其中 Y 为未取代或取代的苯甲酸酯或烟酸酯基团，其可被下列基团中的至少一个取代羟基、-Cl、 甲基、邻-苄基氧基、甲氧基、-NHC (0) CH3、-OC (0) CH2Br、-NO2、-CH2ONO2。

12.根据前述权利要求的任一项的阿司匹林异山梨醇酯化合物，其具有如式(II)中所 示的结构

13.根据权利要求1至12的阿司匹林异山梨醇酯化合物，其具有如式(III)中所示的结构

14.根据权利要求1至12的阿司匹林异山梨醇酯化合物，其具有如式(IV)中所示的结构

15.根据权利要求1至12的阿司匹林异山梨醇酯化合物，其具有如式(V)中所示的结构

16.根据权利要求1至12的阿司匹林异山梨醇酯化合物，其具有如式(VI)中所示的结构

17.根据权利要求1至12的阿司匹林异山梨醇酯化合物，其具有如式(VII)中所示的结构

18.根据权利要求1至12的阿司匹林异山梨醇酯化合物，其具有选自下列的任何一个结构

19.药物的载体化合物，其具有如通式(II)中所示的通式结构 其中Y为C1-C8烷基酯、C1-C8烷氧基酯、C3-Cltl环烷基酯、芳基酯、C1-C8烷基芳基酯或-C(O)ORlf, 其中Rlf为含至少一个取代环系碳的杂原子的5-元芳香环或非芳香5-元环，其可不被取代 或被至少一个释放一氧化氮的基团取代， 且X为药物分子。

20.根据权利要求19的药物的载体化合物，其具有如通式(II)中所示的通式结构其中Y为C1-C8烷基酯、C1-C8烷氧基酯、C3-C10环烷基酯、C1-C8环烷氧基酯、芳基酯或C1-C8烷基 芳基酯，其可不被取代或被至少一个释放一氧化氮的基团取代， 且X为药物分子。

21.根据权利要求19或20的载体，其中释放一氧化氮的基团包括硝酸酯、C1-C8烷基硝 酸酯、C3-C10环烷基硝酸酯或C1-C8烷基硝酸酯。

22.根据权利要求19-21的载体，其具有如通式(II)中所示的通式结构其中Y为 C1-C8烷基酯或C1-C8烷氧基酯，其可不被取代或被ONO2取代；或 C3-C10环烷基酯或C1-C8环烷氧基酯，其可不被取代或被ONO2取代；或 未取代或取代的芳基酯、烷基芳基酯、苯甲酸酯或烟酸酯基团，其可被包括下列 中的至少一个基团取代羟基、C1-C8烷基、苄基、C1-C8烷氧基、苄基氧基、-NHC(O) R、-NH2、-NO2、-ONO2、-(CH2) n0N02、-OC(O) [ (CH2)m]环 ONO2、-OCOArONO2、-OCOAr (CH2)nONO2 或 C1-C5卤代烷基酯，其中R为C1-C8烷基或C1-C8烷氧基基团，η = 1-8，m = 3-10 ；且 X为药物分子。

23.根据权利要求1的化合物，其具有如通式(I)中所示的通式结构 其中Y为C1-C8烷氧基酯，其可不被取代或被ONO2取代；或 C3-C10环烷基酯或C1-C8环烷氧基酯，其可不被取代或被ONO2取代；或 未取代或取代的苯甲酸酯或烟酸酯基团，其可被包括下列中的至少一个基团取代 羟基、C1-C8 烷基、苄基、C1-C8 烷氧基、苄基氧基、-NHC (0) R、-NH2, -NO2, -ONO2, - (CH2) n0N02、-OC (0) [ (CH2) J 环 ONO2、-OCOArONO2、-OCOAr (CH2) n0N02 或 C1-C5 卤代烷基酯， 其中R为C1-C8烷基或C1-C8烷氧基基团，η = 1-8，m = 3-10 ； 且X为药物分子。

24.根据权利要求22或23的载体，其中卤代烷基酯的卤素取代基为Cl、Br或F。

25.根据权利要求19-22的载体化合物，其中载体选自 其中X为药物分子。

26.药物化合物，包含权利要求19-22的载体化合物。

27.药物组合物，包含权利要求1至25的化合物和至少一种药学可接受的载体或赋形剂。

28.根据权利要求1至25的化合物或权利要求27的组合物在阿司匹林没有效果的水 平下减少组成型血小板乙二醇蛋白表达的用途。

29.根据权利要求1至25的化合物或权利要求27的组合物诱导阿司匹林样作用的用途。

30.根据权利要求29的用途，其中阿司匹林样作用是降低抗血小板活性、抑制COX产物。

31.根据权利要求29或30的用途，其中受抑制的COX产物为血栓素A2或丙二醛。

32.根据权利要求1至25的化合物在制备用于治疗心血管和脑血管疾病、疼痛、发热、 炎症、癌、阿尔茨海默病或痴呆的药物中的用途。

33.根据权利要求1-25的化合物，其中2-阿司匹林-异山梨醇酯基团在5位上被烷基 或芳基酯取代以促进2位上的乙酰基的水解而释放阿司匹林。

34.具有如通式(Γ)中所示通式结构的化合物在治疗心血管和脑血管疾病、疼痛、发 热、炎症、癌、阿尔茨海默病或痴呆中的用途其中Y为 C1-C8烷基酯、C1-C8烷氧基酯、C3-Cltl环烷基酯、芳基酯、C1-C8烷基芳基酯或-C(O)ORlf, 其中Rlf为含至少一个取代环系碳的杂原子的5-元芳香环或非芳香5-元环，其可不被取代 或被至少一个释放一氧化氮的基团取代。

35.具有如通式(Γ)中所示通式结构的化合物在制备用于治疗心血管和脑血管疾病、 疼痛、发热、炎症、癌、阿尔茨海默病或痴呆的药物中的用途其中Y为 C1-C8烷基酯、C1-C8烷氧基酯、C3-Cltl环烷基酯、芳基酯、C1-C8烷基芳基酯或-C(O)ORlf, 其中Rlf为含至少一个取代环系碳的杂原子的5-元芳香环或非芳香5-元环，其可不被取代 或被至少一个释放一氧化氮的基团取代。

36.基本上如本文中所述和/或参考所附实施例的根据权利要求1至55或33的化合物。

37.基本上如本文中所述和/或参考所附实施例的根据权利要求27的组合物。

38.基本上如本文中所述和/或参考所附实施例的根据权利要求28至32或34-35的 用途。

阿司匹林是在治疗炎症、疼痛和发热中应用最广泛的药物之一。最近它在预防心脏病发作和中风方面得到应用并作为癌化学预防试剂正在被研究。尽管阿司匹林有价值但因为其引起胃出血仍然未被充分应用。正在开发中的技术可能消除该问题。将其设计成减少药物和肠内层之间的接触。由此提供一种阿司匹林异山梨醇酯(阿司匹林酯)前药化合物。该化合物具有如通式(I)所示的通式结构，其中Y是C1-C8烷基酯、C1-C8烷氧基酯、C3-C10环烷基酯、芳基酯、C1-C8烷基芳基酯或-C(O)OR环，其中R环为含至少一个代替环系碳的杂原子的5元芳香环或非芳香5元环，其可不被取代或被至少一个释放一氧化氮的基团取代。

A61P29/00GK101925604SQ200880125583

2010年12月22日 申请日期2008年12月19日 优先权日2007年12月21日

J·F·吉尔姆, L·克鲁纳-莫里尔提, M·拉利 申请人:都柏林伊丽莎白女王圣三一学院教务长董事及学者