反驳生命的起点是rna_生命起源研究的新里程碑：Science刊文揭示前生命化学自催化网络…

导语生命怎样起源是最迷人的科学问题之一。9月25日的
Science杂志刊载了一项研究，科学家构建了以水、氮气、硫化氢、氨气、氰化氢、甲烷作为起始反应物的自主催化网络。这为寻找生命诞生伊始的早期化学反应网络提供了研究线索。

生命怎样起源？从化学网络中找线索

生命起源问题的关键挑战，是追踪少数几种原始的基底反应物怎样构建起重要的生命组件并涌现出自生成主体。来自波兰科学院的Bartosz A. Grzybowski等学者，于2020年9月25日在Science发表文章，介绍了他们对生命的化学起源途径的最新研究。

原文题目：

Synthetic connectivity, emergence, and self-regeneration in the network of prebiotic chemistry

在这篇论文中，研究者设计了一款名为Allchemy的化学合成算法软件，并用其生成了完整的前生命化学反应网络(network of prebiotic chemistry)，该网络包含了数万种生物分子与非生物分子。

图1. 从6种简单分子构建成的前生命化学网络。图中浅蓝色节点代表非生物分子，深蓝色节点代表新发现的前反应物(如柠檬酸和尿酸)，红色节点代表其他生物分子。

研究者用Allchemy软件构建的前生命化学网络中，使用了已知的614条化学反应规则，涉及到C、O、N、S等元素。由于加入 P 之后会引起网络规模暴增，所以这项研究暂未用到 P 元素相关的化学反应。

研究者还公开了Allchemy软件的线上交互版本，并开源了分析反应结果、搜索反应循环的脚本，感兴趣的朋友可以尝试：

https://life.allchemy.net/

https://github.com/rmrmg/tree-of-life

进一步的研究还发现了化学反应网络中的三种涌现：

形成的分子可以促成新的前生命反应，即具有催化能力的分子；
经历几代反应之后，涌现出了自催化循环等化学系统；
网络中包含了表面活性物质，这些是把生物分子和环境隔离开的基本结构。

前生命化学网络

研究者以水、氮气、硫化氢、氨气、氰化氢、甲烷作为反应底物，构建化学反应网络。之所以选这些结构简单的物质，是因为它们被认为是可能地球早期大气的组成部分。
图2. 从基底反应物到整个网络的迭代过程 6种反应底物之间首先相互组合反应，形成第一代反应产物。第一代反应产物和原始底物一起，开始下一次迭代。经过这样的多轮迭代，就形成了复杂的反应网络。经过7代反应，已经形成规模庞大的网络。
图3. 6种底物与多代反应产物形成的前生命化学网络如图3所示的是研究者构建的前生命化学网络。这个网络中包含了82中生物分子 (氨基酸、多态、核苷酸、碱基、碳水化合物和代谢产物等) 和36603中非生物分子。进一步的分析表明，前生命化学网络具有很强的鲁棒性。研究者剪掉63种反应规则中的34种，即删除了大量连边，发现网络中所有的生物分子仍然可以通过其他路径合成。这种高度的鲁棒性与生物的代谢网络具有相似性。
图4. 网络节点的度分布如图4所示，该网络也具备无标度特性，其节点的度分布服从幂律分布。前生命化学网络的无标度特性意味着，存在少量的中心化学物质 (例如甲酸、氰乙炔等) ，随着网络的生长，其连边越来越多——越来越多的新生成物与这些中心物质有关。

三种生命起源条件的涌现

这项研究带来的最大惊喜，是发现了三种必备的生命起源条件可以从前生命化学网络中涌现出来。

催化剂的涌现

研究者首先发现，在网络中形成的一些化合物本身可以作为催化剂，促进新的反应形成。这增加了迭代产物的种类和反应效率，大大拓展了前生命化学网络的空间。
图5. 催化剂引起网络规模的增加如图5所示的8种催化剂 (其中A2和A3重复) ，可以促进不同类型的反应发生。这些分子可以直接作为有机催化剂，也可以与Zn、Cu、Mn等金属的阳离子组成配合物催化剂。箭头的数字表示每种催化剂带来的分子种类数。8种催化剂让分子种类 (网络节点数量) 在21529个的基础上，新增了34957个，整个网络规模增加了一倍以上。通过网络分析，研究者已经精确匹配了一些前生物分子和已知催化物配体。由于该网络中分子种类众多，所以还可能存在多种有机物和金属离子形成的配合物催化剂，这些潜在反应还有待进一步发现。

自催化反应系统的涌现

第二种涌现涉及到原始化学系统的形成，这超越了单个反应和生物分子的单一合成路径。这类涌现之所以重要，是因为周期性的自我复制，即是许多生物过程的核心 (比如糖酵解) ，同时也是生命诞生的必要条件。在本研究中的前生命化学网络中，迭代到第7代后，已经存在多个能自我复制、自我催化的循环。
图6. IDA分子的自复制循环示意如图6所示，橙色的IDA分子 (亚氨基二乙酸) 可以在反应中复制两份。当PH值从碱性变为微酸性再变为碱性时，它产生了126%的底物。这是一种典型的自催化反应。而在考虑氨解、水解等条件时，虚线的步骤4和步骤5，也可以用于IDA分子的再生。并且经过1–>2–>4–>5–>1的过程，仍然会生成两份IDA。研究者进一步实验，确定了自催化循环中的总反应效率和反应物浓度比例之间的关系。在最佳浓度比、反应时间条件下，IDA反应可以达到126%的循环效率。

表面活性剂的涌现

第三类被发现的涌现是表面活性剂。生命起源的关键一步，是形成与环境泾渭分明的边界，成为相对独立的“个体”。这些表面活性剂分子，有可能形成生命与环境之间最原始的物理边界，从而加速个体内环境的形成。
图7 路径对比过往的研究者已经发现，可以通过醛类化学物的多次反应，形成直链的饱和脂肪酸和α- 羟基酸表面活性剂，如图7A所示。而研究者通过前生命化学网络，发现了获得表面活性剂的更短路径。如图7B所示，初始的氨基酸和羰基硫，经过几步反应就可以形成多肽类的表面活性剂。找到表面活性剂的较短合成路径，意味着在早期地球环境中有可能通过简单的反应步骤，自发形成原始的细胞-环境边界、甚至囊泡结构。

生命起源之问：代谢优先还是信息优先

物质和信息，是生命起源故事的两条主要线索，有学者早早就提出了“生命=物质+信息”的洞见。但是，物质代谢为先还是信息复制为先？这个问题一直是生命起源研究的争议焦点。 1953年4月，沃森和克里克在
Nature发文提出DNA的双螺旋模型[2]，科学家终于找到生命代代延续的遗传物质，开启了对生命信息源头的探索。三周之后，1953年5月，
Science刊文介绍了米勒的烧瓶闪电实验[3]，为生命起源的物质代谢基础找到第一个证据，开启了生命物质起源的探索。米勒尝试验证原始地球环境下生命形成的“原始汤”猜想——只用烧瓶中的水、甲烷、氨气和氢气，借助电火花 (模拟地球早期大气中的闪电 )，就能形成甲醛、氰化氢等中间体，又进一步反应形成氨基酸。这开启了寻找地球生命早期化学代谢过程的研究。米勒实验后，关于生命早期生物化学主体的结构，人们提出了众多重要假说，包括艾根的超循环假说[4]，瓦雷拉的自创生假说[5]，甘蒂的化学子假说[6]等，其中走得最远的是斯图尔特·考夫曼关于自催化网络的研究，取得了一系列实验验证[7-9]。考夫曼设想有几十种分子相互发生化学反应，经过一段时间，这些物质就可能形成一个自我催化、自我复制的化学反应循环，称为自催化集 (Autocatalytic set) 。此后数十年，在精心设计的DNA、RNA、多肽等的相互反应的化学实验中，都获得了这样的循环。由此，考夫曼继续断言：“自催化系统能够形成和进化而无需一个基因组 (代谢为先) ”。此后，考夫曼先后和Szathmary，Martin WF等进行过一系列化学和生化模拟并获得一系列自催化网络，却一直未见有经化学实验验证的报道[10]。同时，以复制子为核心的信息为先 (基因组为先) 模型也获得了不少进展，特别是RNA世界学说[11]。而这篇
Science论文，为“代谢为先”理论提供了强有力证据：即使不依赖信息分子，仍然可以从简单物质的化学代谢中，直接形成丰富的自催化循环。作者在计算机模型中找到了一系列具有自复制、自催化能力的循环，并且在化学实验中验证了其中一部分。RNA等储存信息的分子，更可能是在化学代谢循环的基础上逐渐形成的。两周前的
Nature Astronomy刊文，科学家通过光谱分析发现金星大气中存在磷化氢气体[12]。尚不能确定这些磷化氢是大气层的光化学反应产物还是大气微生物的代谢产物，许多学者展开了讨论。而Allchemy平台恰恰具备拓展能力，除了本文涉及的6种基本物质，还可以引入含磷物质和金星大气的其他物质作为基底，探讨金星磷化氢的可能来源。我们判断，这篇
Science论文会成为生命起源研究史的里程碑事件，为后续探索生命起源的化学反应过程，甚至通过网络分析追踪到从原始汤到复杂生物支架的全过程提供了明确的起点和研究工具。从应用角度看，这项研究也将启发未来的合成生物学和生物制药研究。星辰大海，徐徐展开。

参考文献：

[1] Wolos A, Grzybowski B A, el al. Synthetic connectivity, emergence, and self-regeneration in the network of prebiotic chemistry[J].Science ,2020, 369(6511):eaaw1955 [2] Watson J D, Crick F H C. Molecular structure of nucleic acids: a structure for deoxyribose nucleic acid[J]. Nature, 1953, 171(4356): 737-738. [3] Miller S L. A production of amino acids under possible primitive earth conditions[J]. Science, 1953, 117(3046): 528-529. [4] Eigen M. Selforganization of matter and the evolution of biological macromolecules[J]. Naturwissenschaften, 1971, 58(10): 465-523. [5] Varela F G, Maturana H R, Uribe R. Autopoiesis: The organization of living systems, its characterization and a model[J]. Biosystems, 1974, 5(4): 187-196. [6] Gánti T. Chemoton theory: theory of living systems[M]. Springer Science & Business Media, 2003. [7] von Kiedrowski G. A self‐replicating hexadeoxynucleotide[J]. Angewandte Chemie International Edition in English, 1986, 25(10): 932-935. [8] Solntsev K M, Sullivan E N, Tolbert L M, et al. Excited-state proton transfer reactions of 10-hydroxycamptothecin1[J]. Journal of the American Chemical Society, 2004, 126(39): 12701-12708. [9] Lam B J, Joyce G F. Autocatalytic aptazymes enable ligand-dependent exponential amplification of RNA[J]. Nature biotechnology, 2009, 27(3): 288-292. [10] Kauffman S A. Approaches to the origin of life on earth[J]. Life, 2011, 1(1): 34-48. [11] Gilbert W. Origin of life: The RNA world[J]. Nature, 1986, 319(6055): 618-618. [12] Greaves J S, Richards A M S, Bains W, et al. Phosphine gas in the cloud decks of Venus[J]. Nature Astronomy, 2020: 1-10.