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简单叙述： 

Docking （分子对接技术）、分子动力学、Gromacs的关系？

药物筛选模拟计算包括 Docking 和分子动力学计算：

1. Docking 分子对接技术(macromolecular docking)，耗时相对较小，常用于大量配体的初步筛选，主要软件有 dock6、Autodock Vina、Glide 等【这些都是CADD初步筛选的操作】；（这里也可以使用AIDD进行大量配体的虚拟筛选、docking指的是一种大量配体初步筛选操作，而不是指的具体某一种行为或者操作）
2. 分子动力学模拟 计算比较耗时，测试作用的时间变化，用于对 Docking 初选结果进一步分析，主要软件有 Gromacs（一次进行一个分子），Namd，Amber 等，GPU 加速效果一般比较明显。（相当于对第一步进行的docking操作筛选出的少量配体进行第二次实验，得出该配体与受体的结合性质，得到一些指标，目前“分子动力学模拟”是通过CADD的Gromacs等软件进行的，AIDD还没法做）

分子对接和虚拟筛选的关系？

分子对接方法是基于受体结构的虚拟筛选方法（分子对接是虚拟筛选的方法之一），主要是采用计算机技术来模拟小分子配体与受体之间的结合。 分子对接方法能够大量节省药物研究的成本，并且可以有效缩短研发周期。 虚拟筛选是基于靶点蛋白的三维结构或定量构效关系模型，在已知的小分子数据库中挑选出符合要求的化合物，进而针对特定疾病进行治疗的一种实验方法。

1、什么是分子对接

 如果两个分子可以形成稳定复合物。分子对接可以预测他们的结合方式，并且利用这个结合方式的信息，可以用打分函数来预测这两个分子的结合强弱或者叫亲和力。所以如果这两个分子分别是化学小分子和受体蛋白的话，分子对接主要做这两件事情：

1. 第一，预测结合模式。预测的是这个配体小分子能不能结合到这个蛋白的结合口袋。如果可以的话，结合到口袋的哪里呢？以什么样的方式和构想结合。
2. 第二，预测结合强弱。如果是以预测的方式结合，那么结合有多强，亲和力有多大。

2、分子对接的用途

弄明白上边两点以后，我们就不难想象分子对接的用途了。最重要的就是在新药领域。这里有两种情况：

（1）第一种靶点蛋白已知：

用于新药研发：

1. 筛选可以与靶点结合的先导化合物(基于对接的虚拟筛选)
2. 指导合理地优化药物分子结构
    

例子：比如说研究人员发现某一个蛋白跟疾病相关，想通过利用抑制剂来达到治病的目的。并且没有任何已知的已知剂，那我们可以用基于蛋白靶点结构的药物设计方法，比如用基于分子对接的虚拟筛选，从一个很大的化合物数据库里面。筛选出来可以与蛋白结合的先导化合物。

我们会对接这个数据库里面的每一个化合物到蛋白的结合口袋，经过对接评估和后续的其他评价之后。我们会买一些化合物，比如说前五十个进行实验室测试，看看他们的活性。可能有一些活性还可以，那么这样我们就可以对它进行结构优化，也就是对它进行结构改造，提高活性。同时结构改造的时候有很多可能性，比如说这里加个氨基，这里加个羟基，这里加个苯环。说起来很容易但是合成起来就很难。所以具体怎么改造，合成哪一个（这里可以使用分子以优化），还是会用分子对接来指导只合成计算机预测的亲和力更好的那些个化合物分子。

（2）靶点蛋白未知

1. 新药研发︰

靶点未知，基于对接的反向虚拟筛选(Docking-based reverse virtuascreening)

药物有活性，探索药物小分子的潜在靶点，探索药物小分子和大分子受体的具体作用方式,解释药物分子产生活性的原因天然化合物，筛选潜在靶点，探索活性

1. 药物再利用(drug repositioning / drug repurposing)，寻找新靶点
2. 解释药物副作用,非特异性
3. 指导探索天然化合物的合成通路等等
    

第二种情况，如果靶点蛋白是未知的呢？这里可以用基于对接的反向虚拟筛选。我们平常说的虚拟筛选是只有一个蛋白结构和很多化合物，要在这些化合物里面筛选出一些先导化合物。

反向虚拟筛选是指，我们有一个化合物要从很多很多的蛋白里面，筛选出来能够和这一个化合物小分子结合的蛋白靶点。这里又分为两种可能：

1. 比如研究人员用了某一个药物，发现了他以前从来没有被人发现的活性。那我们就想知道他跟体内哪个蛋白可以很好的结合、具体怎么结合，从而来解释它产生这个新活性的原因。我们用的办法可能会是先做网络药理学，筛选出一些可能的靶点，然后分别进行分子对接。最后挑两个最有可能的靶点进行实验室验证。
2. 研究人员发现了一个新的天然化合物，想看看它会不会有什么活性，会不会跟体内的某个蛋白有相互作用。这里也可以用到反向虚拟筛选来找潜在的靶点。
3. 除了用在新药研发，也可以用在药物再利用或者解释药物副作用的情况。既然引起副作用，很可能是由于跟其他蛋白也有结合。我们就可以通过基于分子对接的反向虚拟筛选来找到潜在的其他靶点。
4. 除了上述用途，分子对接，也可以用在一些其他地方。比如探索天然化合物的合成通路，从起始化合物到产物中间有很多中间体，有很多酶参与这个通路，如果有的中间体非常不稳定，没有办法在实验室合成。那这个时候也可以用分子对接研究一下该中间体是不是某一个酶的底物或者产物。

（3）分子对接的类别

根据对接分子构象变化与否可将分子对接分为刚性对接、柔性对接和半柔性对接。

1. 刚体对接：在对接过程中，研究体系的构象不发生变化。适合考察比较大的体系，如蛋白质和蛋白质之间以及蛋白质与核酸之间的对接。
2. 半柔性对接：对接过程中，研究体系尤其是配体的构象允许在一定的范围内变化。适合处理大分子和小分子间对接，对接过程中，小分子的构象一般是可以变化的，但大分子是刚性的。
3. 柔性对接：对接过程中，研究体系的构象可以自由变化。一般用于精确计算分子间的相互作用情况，由于计算过程中体系的构象可以变化，因此计算量最大。

化合物发现阶段，以往的方法是通过大量实验做筛选，发现可能适合的化合物。如今，科学家尝试通过机器模拟分子化合物与靶点的相互作用，从而筛选出可能有效的化合物做实验。

病毒和药物研发

病毒是由核酸分子（DNA 或 RNA）与蛋白质构成的非细胞形态，如下图烟草花叶病毒所示。

 因为是非细胞的，无法通过细胞分裂的方式来完成数量增长，它们通过进入宿主细胞并利用宿主细胞内的代谢工具来合成自身的拷贝，并完成病毒的组装[1]。

病毒进入宿主细胞后，病毒基因组完成复制、转录（除了正译 RNA 病毒外）以及病毒蛋白质合成，然后组装行成更多数目的病毒，其生命流程如下图所示（无包膜病毒简易示图）。

利用药物干扰病毒复制过程，可以有效抑制病毒对机体的伤害。

例如，病毒蛋白在合成过程中，需要蛋白酶的介入，如 3cl 蛋白酶和 ProPL 蛋白酶，抑制蛋白酶的功能就是抑制病毒的方法之一。蛋白酶上能够被其它物质（配体、药物）识别或结合的结构，被称为靶点（Biological Target）。找到能够与病毒的蛋白酶合适的靶点结合的配体（小分子药物），通过药物的作用改变蛋白酶的立体结构，进而改变其功能，阻碍病毒蛋白合成，导致病毒无法复制，实现抑制病毒复制的效果。[3]

药物研发与高性能计算

药物研发是一个非常复杂和非常耗时的过程，药物筛选只是流程前期一个环节。例如，之前提的寻找跟蛋白病毒酶结合的小分子，由于存在不同种类或研究机构的配体（小分子）库，配体（小分子）库数量巨大，每个配体库的配体数量成千上万，甚至更大，通过实验方式一一测试验证是不切合实际的。通过计算机数值模拟进行筛选，对不同配体的结合效果进行打分，筛选出打分高且结合模式合理的一些配体作为候选药物进行实验验证，能够有效加速药物的研究进程。

由于配体库巨大，如果在有限时间完成筛选，也是一个巨大的挑战。例如，配体库有 10,000 个候选配体，每个配体平均处理时间为 1.5 个小时，总共需要 15,000 个小时（625 天）。因此，为在规定时间内算完，需要拥有强大计算能力的计算平台；

除计算平台外，药物筛选还需要高性能应用软件：
药物筛选模拟计算包括 Docking 和分子动力学计算：

1. Docking 耗时相对较小，常用于大量配体的初步筛选，主要软件有 dock6、Autodock Vina、Glide 等；
2. 分子动力学模拟 计算比较耗时，测试作用的时间变化，用于对 Docking 初选结果进一步分析，主要软件有 Gromacs（一次进行一个分子），Namd，Amber 等，GPU 加速效果一般比较明显。

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