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引言：

侵袭性真菌病（IFD）在血液恶性肿瘤患者中具有较高的发病率和病死率，其主要病原菌为念珠菌和曲霉，是当今世界各地医院和健康管理系统日益关注的卫生问题，全球范围内总体死亡率超过50%，据粗略估计每年导致约150万人死亡[1]。

一、背景

侵袭性念珠菌病（IC）具有高发病率、高死亡率等特征，同时导致了高额的住院费用支出，给患者家庭及社会均带来沉重的负担。如今世界范围内念珠菌耐药性的日益增强、交叉耐药、多重耐药菌株的出现更进一步对临床提出了挑战[2]，及时开展合适的抗真菌治疗对于改善念珠菌病患者的预后至关重要。然而目前的实验室技术尚不能满足快速且灵敏地诊断IC的临床需求，临床医生通常需要启动经验性或诊断驱动抗真菌治疗[3]，而治疗方案的选择很大程度上依赖于流行病学和抗真菌药敏数据，因此针对代表性区域的监测数据成为了决定抗真菌治疗方案的重要参考。

二、非白念珠菌占比及分布有所增长

我国CHIF-NET研究[2,4]在分析2009-2014年间的样本后，从8829株分离株中鉴定出了32种念珠菌。白念珠菌最为常见（3965株，44.9%），5年内频率无显著变化（P＞0.05）；非白念珠菌共4864株（55.1%），其中近平滑念珠菌复合菌株最常见（1762株，20.0%），其后为热带念珠菌（1515株，17.2%)、光滑念珠菌复合菌株（955株，占10.8%）。

表1 2009-2014年间念珠菌菌株分布

在各种标本类型中，43.7%的IC菌株来自血液，其次是腹水（20.8%）、脓液（10.4%）、中心静脉导管（CVC）尖端（8.0%）、胆汁（4.6%）、支气管肺泡灌洗液（BAL）（4.1%）、胸膜液（3.9%）、脑脊液（1.8%）和组织（1.4%）。值得关注的是，血培养中检出非白念珠菌的比例（2612 / 3858株，67.7%）显著高于其他标本（2252 / 4971株，45.3%）（P < 0.01）。

2015-2017年间结果则分析了从不同念珠菌血症患者中收集到的4010株非重复念珠菌分离株，获得的标本中共鉴定出27种念珠菌。尽管白念珠菌仍然是最常见的菌种，但其仅占总分离株数的32.9%，共1318珠，不到三分之一，排名第二和第三的菌株分别为近平滑念珠菌复合菌株（1085株，27.1%）、热带念珠菌（750株，18.7%）。紧随其后的是光滑念珠菌复合菌株（479株，12.0%）、季也蒙念珠菌（142株，3.5%）、菌膜念珠菌（102株，2.5%）、克柔念珠菌（39株，1%）。

表2 2015-2017年间念珠菌菌株分布

三、念珠菌总体耐药率上升

除外菌株类型和分布，各类念珠菌对抗真菌药物的敏感性和耐药性也是临床关注的问题。尤其是交叉耐药的存在会明显影响抗真菌药物的疗效，甚至进一步加重耐药风险，因此值得临床警惕。

从2009-2014年间的数据来看，在8829株念珠菌分离株中，对氟康唑敏感、剂量依赖性敏感（SDD）和耐药的分离株分别占80.0%、11.2%和8.8%；对伏立康唑敏感的分离株占94.0%，此外0.6%为SDD或中间型，5.4%为耐药或非野生型（NWT）。而发生交叉耐药的菌株占5.2%（457/8829），对氟康唑耐药的菌株中更有59.0%（457/774）存在交叉耐药。[2]

5年间，近平滑念珠菌复合菌株对氟康唑敏感性从第1年的98.8%显著下降至第4年的86.2%；光滑念珠菌复合菌株也有类似趋势，其对氟康唑耐药率就从12.2%增加到24.0%；热带念珠菌对氟康唑和伏立康唑的敏感性同样持续下降，从第1年的94.3%分别下降到第5年的76.2%和76.8%。其他罕见念珠菌对氟康唑和伏立康唑的耐药率则普遍较高，但未观察到明显变化趋势。[2]

2015-2017年间念珠菌总体对唑类药物的耐药率又有进一步的提升。在中国的7个行政区域内，4种最常见的念珠菌对氟康唑的耐药性存在一定差异，白念珠菌为0.6%-3.8%、热带念珠菌为23.1%-37.5%、光滑念珠菌为3.1%-11.4%；而近平滑念珠菌对氟康唑的耐药性存在明显的地理差异，华北地区最高，达9.8%，华南和西南地区为0（P＜0.01）。[4]

图1 CHIF-NET研究（2010-2017年）念珠菌对氟康唑（A）和伏立康唑（B）耐药趋势

总的来说，白念珠菌对氟康唑的耐药率从2010-2014年的0.5%-1.3%升高到2015-2017的1.6%-3.4%，而热带念珠菌对氟康唑和伏立康唑的耐药率显著增加超3倍，从＜10%增加到＞30%，光滑念珠菌复合菌株对伏立康唑的耐药率也显著提升，NWT表型从＜20%增加到约50%。

因此尽快寻求应对耐药菌株的策略迫在眉睫。从CHIF-NET研究的分析来看，目前常用的抗真菌药物中，两性霉素B对常见念珠菌株总体活性良好，NWT率＜2%。2022年发布的一项针对中国大陆和一项针对日本的研究[5-6]提示，白念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌等均对两性霉素B敏感，且敏感性高于其他抗真菌药物，可达100%。

图2 两性霉素B在不同真菌中的耐药率变化趋势

数据提示，白念珠菌对咪康唑、酮康唑和氟康唑的中间敏感型（MS）*分别为52.95%（95% CI 40-97.60）、85.3%（95% CI 32.5-99.60）和91.6%（95% CI 85.85-95），对唑类的敏感性相对较低[6]。阴道/口腔念珠菌（VVC/OC）组中，白念珠菌对米卡芬净和两性霉素B最为敏感，MS分别为100%（95% CI 93.80-100）和99.4%（95% CI 97.50-100），对咪康唑和伊曲康唑敏感性较低，分别为52.95%（95% CI 40-97.60）和79%（95% CI 55.10-90.60）[6]。（*基于95%置信区间计算的MS用于评估合并数据的一致性比率）

在非白念珠菌中：光滑念珠菌对酮康唑的MS为48.7%（95% CI 42.1-62.1），其次是克霉唑和氟康唑，分别为73.7%（95% 16.6-91.9）和79.4%（95% 54.4-86.4），对两性霉素B的MS为100%；近平滑念珠菌对多烯类和棘白菌素类的敏感性均高于唑类，其中对两性霉素B无耐药，对氟康唑的MS为93.25%（95% CI 88.8-95.3）；热带念珠菌对两性霉素B敏感性达100%，对泊沙康唑敏感性则较低，MS为45.95%（95% CI 29.3-88.1）[6]。

总体可见，无论是针对白念珠菌或部分非白念珠菌，两性霉素B都具有良好的活性；唑类药物则呈现较为明显的耐药趋势。

四、小结

CHIF-NET研究等证据为中国大陆地区IC流行病学研究提供了重要依据。尽管白念珠菌仍然是最常见的菌种，但非白念珠菌与55%的IC病例以及67%以上的念珠菌血症病例有关。值得关注的是，如今唑类药物交叉耐药率均较高，尤其是热带念珠菌及光滑念珠菌，其5年内氟康唑耐药率显著升高，其他罕见念珠菌种类也表现出类似趋势。

可见抗真菌药物耐药性已成为威胁生命健康的重要因素，我国各类真菌流行病学情况监测工作仍任重而道远，临床工作需要更为及时、精准的治疗。

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参考文献：

[1]Brown GD, Denning DW, Gow NA, Levitz SM, Netea MG, White TC. Hidden killers: human fungal infections. Sci Transl Med. 2012;4(165):165rv13.

[2]Xiao M, Chen SC, Kong F, et al. Distribution and Antifungal Susceptibility of Candida Species Causing Candidemia in China: An Update From the CHIF-NET Study. J Infect Dis. 2020;221(Suppl 2):S139-S147.

[3]Wang H, Xiao M, Chen SC, et al. In vitro susceptibilities of yeast species to fluconazole and voriconazole as determined by the 2010 National China Hospital Invasive Fungal Surveillance Net (CHIF-NET) study. J Clin Microbiol. 2012;50(12):3952-3959.

[4]Xiao M, Sun ZY, Kang M, et al. Five-Year National Surveillance of Invasive Candidiasis: Species Distribution and Azole Susceptibility from the China Hospital Invasive Fungal Surveillance Net (CHIF-NET) Study. J Clin Microbiol. 2018;56(7):e00577-18. Published 2018 Jun 25.

[5]Kajihara T, Yahara K, Nagi M, et al. Distribution, trends, and antifungal susceptibility of Candida species causing candidemia in Japan, 2010-2019: A retrospective observational study based on national surveillance data. Med Mycol. 2022;60(9):myac071.

[6]Bilal H, Shafiq M, Hou B, et al. Distribution and antifungal susceptibility pattern of Candida species from China: A systematic analysis. Virulence. 2022;13(1):1573-1589.

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