构效关系药理学_最准确的药物定量构效关系的描述「建议收藏」

构效关系药理学_最准确的药物定量构效关系的描述「建议收藏」基于QSAR的药物设计利用理论计算和统计分析工具研究化合物结构与活性的关系。通过能量优化和分子叠合来寻找最优构象,进而进行药物设计。

基于构效关系模型的药物设计(QSAR)

定量构效关系(QSAR,Quantitative Structure-Activity Relationship)分析是指利用理论计算和统计分析工具来研究系列化合物结构(包括二维分子结构、三维分子结构和电子结构)与其生物效应(如药物的活性、毒性、药效学性质、药代动力学参数和生物利用度等)之间的定量关系。
它是药物研究中的一个重要理论计算方法和常用手段。例如:
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定量构效关系QSAR—揭示一组化合物的生物活性与其分子结构特征之间的相互关系,以数学模型表达和概括出量变规律,以此设计新的化合物
活性 = f (分子或片断性质) 活性=f(分子或片断性质) 活性=f(分子或片断性质)
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3D-QSAR的基本流程

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COMFA(Comparative Molecular Field Analysis):比较分子场分析

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基本假设:
药物与受体之间只有非键相互作用,没有形成共价键药物活性与立体场和(或)静电场的改变相关
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COMSIA(Comparative Molecular Similarity Indices Analysis):比较分子相似因子分析法

作为COMFA的拓展:
除立体场和静电场外,还考虑氢键场疏水场,这两种作用对药物活性有重要影响改变分子场能函数,克服COMFA计算分子场时在某些格点出现显著变化的缺点由于力场考虑更全面,三维构效模型更优。
A F , k q ( j ) = ∑ i w probe,k  w i k e − α r i q 2 A_{F, k}^q(j)=\sum_i w_{\text {probe,k }} w_{i k} e^{-\alpha r_{i q}^2} AF,kq(j)=iwprobe,k wikeαriq2
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基于构效关系模型的药物设计(QSAR)

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3D-QSAR的优缺点
√不必知道靶点的结构 ×预测仅限于由训练集包络的空间之内
√不必输入实验测定或理论计算的理化参 ×不能可靠地预测出原模型范围之外的数值取代基结构
√给出可视图易于解释QSAR结果 ×分析的准确性取决于采用的空间结构
√不限于研究相似分子结构,只须有相同的药效团以相似的方式与靶点作用
√可预测新分子的活性,而不必先合成

COMFA/COMSIA流程

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以Imatinib类似物为例构建COMFA与COMSIA模型
数据集基本要求及基本处理

口 化合物的活性值应跨越2-3个数量级
口 化合物在不同数量级上分布均匀
口 训练集分子数目最少为10个,一般15个或以上
口 活性值转化为对数值,一般使用pIC50

设置默认路径:File--->Set--->Default Directory
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分子准备

数据集优化:Tasks--->LigPrep模块
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点击左侧分子目录,可选中优化后的分子,并显示在窗口
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分子叠合:点击Tasks--->Structure Alignment--->Ligand Alignment,打开Ligand Alignment对话框

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分子叠合方法概述:
Ligand Alignment,指基于柔性形状的分子叠合该方法用ConfGen进行配体构象搜索。之后由ConfGen生成的构象并选择与参考配体重叠最好的构象,依次与参考配体对齐;Common scaffold alignment(requires Phase license),指基于公共骨架的叠合,有三种模式:
Largest common Bemis-Murcko scaffold使用包含完整环和连接环的1inkers的最大的公共骨架。勾选Use fuzzy matching(使用模糊匹配),表示将所有的非氢原子等同对待,但要区分键的类型(单键、双键、三键、芳香键)。
Maximum common substructure使用所有配体中最大的公共子结构。这比Bemis-Murcko scaffold更普遍,因为它不限于环和linkers
SMARTS使用指定的SMARTS模式。可以将SMARTS模式输入或粘贴到文本框中,或者通过单击Get from selection从工作区原子选择中生成SMARTS模式。即我们可以自定义公共骨架进行叠合;如我们在工作区中通过按住Ctrl选择我们自定义的公、共骨架,然后点击Get from Selection按钮即可;
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3D-QSAR模型构建:

step 1. 分子导入
点击Tasks—>输入qsar–>选择3D Field-Based,打开Field-Based QSAR面板
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分子导入

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导入分子
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构建训练集和测试集

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点击Build后,出现Build Field-Based Model
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模型结果分析

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q 2 q^2 q2(Cross-validated r2cv):交叉验证系数,用于评价模型的主要参数
q 2 > 0.50 q^2>0.50 q2>0.50:有统计显著性的预测模型
q 2 > 0.4 q^2>0.4 q2>0.4:可以考虑使用该模型
q 2 < 0 q^2<0 q2<0:模型预测能力低于以均值预测能力
此处,我们选择第4个模型进行后续分析

3DQSAR的统计参数

Column Description
#Factors 偏最小二乘回归模型中的因子数。
SD 回归的标准差。这是拟合的活性值的RMS误差,分布在n-m-1个自由度(n个配体,m个PLS因子)上。
R^2 回归的标准差。这是拟合的活性值的RMS误差,分布在n-m-1个自由度(n个配体,m个PLS因子)上。
R^2 CV 回归的R值(决定系数)。例如,0.80的值意味着模型占观测活动数据方差的80%。R始终在0和1之间。
R^2 Scramble 使用扰乱活动构建的一系列模型的R平均值。衡量分子场能够拟合随机数据的程度。低值意味着模型不能拟合随机数据,但高值只意味着变量集相当完整,可以拟合任何东西。
Stability 模型预测对训练集组成变化的稳定性。最大值为1。高值表示模型对训练集中的遗漏不敏感。稳定性值低于R-值表示过度拟合。
F 模型方差与观测到的活动方差之比。模型方差分布在m个自由度上,活性方差分布在n-m-1个自由度(n个配体,mPLS因子)上。F的大值表明回归具有更大的统计学意义。
P 将F作为卡方分布的比率处理时的显著性水平。值越小表示置信度越高。P值为0.05意味着F在95%的水平上是显著的。
RMSE 测试集预测中的均方根误差。
Q^2 预测活动的Q值。直接类似于R平方,但基于测试集预测。如果误差的方差大于观察到的方差,Q可以取负值
Pearson-r 测试集预测活动与观察活动之间相关性的Pearson-r值。

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预测值和实际值的相关性
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训练集:预测值和实际值的相关性(调整参数根据活性大小区分颜色)
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测试集:预测值和实际值的相关性(调整参数根据活性大小区分颜色)
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3D-QSAR模型提供了五个场的场信息,分别为:

  • 立体场(Steric)
  • 静电场(Electrostatic)
  • 疏水场(Hydrophobic)
  • 氢键供体场(HbondDonor)
  • 氢键受体场(Hbond Acceptor)

等势能图解读

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  • 黄绿色块表示立体场等势能图:
    • 绿色表示该处引入大基团即增大体积会增加活性
    • 黄色表示该处引入小基团即减小体积有利于提高活性

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  • 红蓝色块表示静电场等势能图:
    • 蓝色表示增加正电荷有利于增强活性
    • 红色表示增加负电荷有利于增强活性
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模型调整策略

  1. 能量优化:更改优化的参数比如立场、梯度、优化次数,添加电荷的类型等
  2. 能量优化是为了尽可能接近化合物的活性构象,因此可以将化合物与靶点蛋白对接,取其对接构象
  3. 分子叠合:模型的优劣很大程度取决于叠合的好坏,因此需要尝试不同的叠合方式,必要时可删除不合适的分子

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